维生素D与儿童感染性疾病研究进展

朱行美，黄红建 综述，徐其忠 审校

广西壮族自治区贺州市妇幼保健院，广西贺州 542899

维生素D是一种类固醇激素，是人体必需的营养素，通过维生素D受体(VDR)介导发挥多种激素样的生物活性，例如：调节并稳定体内钙、磷代谢水平。近年来人们对维生素D的认识进一步提高，除了钙、磷代谢的调节之外，维生素D在维持人体健康、细胞生长和发育方面发挥着重要作用。儿童是维生素D缺乏的高危人群，长期缺乏维生素D会导致佝偻病，引起生长发育迟缓和骨骼畸形。此外，由于免疫系统发育尚未完善，儿童对感染性疾病的抵抗力较弱，极易受病原体侵袭而患病。研究还发现维生素D与癌症、自身免疫性疾病、内分泌代谢疾病等密切相关[1-3]。

1 维生素D的来源及流行病学研究

儿童体内维生素D可由阳光照射及食物摄取获得，其中光照是人体维生素D的主要来源，可占人体维生素D来源的50%左右[4]，另一部分维生素D可来源于食物摄取，在肝脏中经25-羟化酶羟化成25羟维生素D[25(OH)D]，而后者通常被认为是评价维生素D营养状况的重要指标。研究显示，即使是健康的儿童也存在轻度的维生素D缺乏[5]。世界范围内维生素D缺乏的现象较为常见，欧美等地针对儿童的调查研究显示，维生素D缺乏率从6%～46%不等[6-8];我国近几年维生素D缺乏的地域差异较大，总体上与地区生活水平、经纬度等有明显相关性，国内约44万例针对14岁以下儿童维生素D的大样本数据调查显示，维生素D缺乏率达25.14%[9]。

2 维生素D缺乏的分类及诊断标准

目前，各地区对维生素D缺乏的诊断标准仍存在争议，美国医师协会曾于2011年提出将25(OH)D小于15 ng/mL设定为维生素D缺乏，而美国内科协会则主张将缺乏的临界值定为20 ng/mL。我国儿科协会也于2010年提出了儿童微量营养素缺乏的防治建议，主张应根据年龄的不同划分维生素D缺乏的临界值，即成人的25(OH)D缺乏的水平界定为20 ng/mL，儿童的25(OH)D缺乏参考值则相应提高至15 ng/mL。由于儿童和成人甲状旁腺激素水平、肠道吸收能力的不同，将维生素D缺乏标准分开设定被认为是有必要的[9]。此外来自世界11个国际组织不同领域的专家将12～20 ng/mL定义为不足，<12 ng/mL为缺乏，与美国儿科学会所倡导的标准不同的是增加了>100 ng/mL为维生素D中毒的标准。目前我国临床工作者参照的维生素D诊断标准多为中华医学会儿科分会所定义的，即血清25(OH)D>20 ng/mL为足够，15～20 ng/mL为不足，<15 ng/mL为缺乏。尽管维生素D缺乏较为普遍，但儿童补充维生素D并不需要将25(OH)D的水平提高到较高水平，根据25(OH)D水平诊断维生素D缺乏时不应仅将某一时间点的测量值作为诊断依据，因为局限的测量时机并不能完全反映体内维生素D水平。

3 维生素D缺乏与儿童感染性疾病

3.1维生素D的转化及调节机制 维生素D在体内并无生物活性，由光照合成或食物摄取的维生素D主要通过与维生素D结合蛋白(DBP)结合并转运至肝脏中，经羟化酶作用转化为25(OH)D后在肾脏转化为1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]，此即为维生素D的主要活性形式。通常检测的维生素D并非其活性形式，而是血液循环中水平较为稳定的25(OH)D，其半衰期达20 d，被认为是评价体内维生素D状况的重要指标。维生素D需要通过与VDR结合方能发挥其生物学功能，VDR普遍存在于全身细胞中，如甲状旁腺、肝、肾、心、骨骼及皮肤等[10]，因而维生素D具有类似于细胞因子的免疫调节等多种功能，这一特性是基于转化过程中的1α-羟化酶及VDR可由免疫细胞表达并合成的特点决定。研究证实，维生素D参与固有免疫和适应性免疫调节并发挥着重要作用[11]。维生素D通过抑制单核细胞来源的树突状细胞(DCs)的活化蛋白激酶信号途径，进而调控白细胞介素(IL)的分泌，从而使生成的DCs具有诱导和维持免疫耐受的功能[12]，而DCs是目前已知功能最强的抗原提呈细胞。维生素D还具有抑制DCs成熟、分化等功能，缺乏时会导致抗原特异性的T细胞数量下降，活性下调或无反应，对牛单核细胞来源DCs的研究成果间接验证了这一观点[13]。此外，维生素D对单核-巨噬细胞、T细胞及B细胞同样具有不同程度的调节作用，1,25(OH)2D可通过与单核-巨噬细胞中的VDR结合而发挥破坏病原体的作用，还可通过抑制单核细胞表面的TOLL样受体的表达，间接或直接改变了VDR的表达，减少病原体致病性细胞因子的产生，并防止感染后炎症的发生[14]。维生素D对T、B细胞的作用还体现在改变T细胞表型及功能或抑制B细胞的分化、增殖等方面。此外，活化的 T 细胞通过增加VDR和1α-羟化酶(CYP27B1)的表达，使25(OH)D被转化为具有活性的1,25(OH)2D，从而调节其效应的功能。对于B细胞，维生素D可以诱导其低反应性或抑制其增殖分化，减少免疫球蛋白的产生并直接导致细胞凋亡[15-16]。

3.2维生素D与上呼吸道感染 呼吸道感染是儿童最常见、社会关注度较高的医学问题，由此引起的抗菌药物滥用、细菌耐药现象日益严重，这与儿童自身免疫力低下有关，维生素D缺乏被认为是儿童易发生呼吸道感染的原因之一。研究发现，维生素D可通过增强人体固有免疫，起到抵御呼吸道病原体侵袭的作用，同时维生素D与上呼吸道感染的关系密切，血清中25(OH)D与发病率呈负相关[17]。BERRY等[18]的研究结果也证明了同样的结论，即当25(OH)D水平每升高4 ng/mL时，呼吸道感染风险相应降低7%[18]。对维生素D缺乏儿童采用口服维生素D添加剂或增加光照可有助于提高机体免疫力，这可能是防治呼吸道感染的重要手段。

3.3维生素D应用于肺炎辅助治疗 除了上呼吸道感染，肺炎也是儿童常见、多发的呼吸系统疾病，全球每年新发的肺炎病例高达1.5亿，死亡人数达数百万人，严重危害儿童健康。目前普遍认为肺炎的高发生率与儿童免疫防御功能不全有关，而维生素D应用于肺炎辅助治疗的研究也逐渐增多。国内外针对肺炎治疗的随机对照试验表明，维生素D治疗组治疗肺炎的有效率较高，3岁以下的肺炎儿童病例实行单次大剂量口服维生素D3(100 000 IU)后3个月内不易重复感染[19-20]。

3.4维生素D与肺结核 维生素D对肺结核的影响早有研究，可能与VDR的基因多态性与结核易感性有关[21]。流行病学调查显示，78%的肺结核患者存在维生素D缺乏现象，提示了维生素D与肺结核患病风险具有相关性。血清25(OH)D水平偏低时，活动性肺结核患病风险也随之增加，当结核患者的血清25(OH)D水平维持在正常水平时，抗结核治疗的疗效也随之增高。

3.5维生素D与肠道感染 肠道是人体内最重要的免疫器官，当肠道内抗原呈递细胞与微生物发生不适当的免疫反应时，易导致相关的肠道感染性疾病。维生素D可以保护儿童肠黏膜上皮细胞功能，起到保护肠道黏膜的屏障作用，炎症性肠病、腹泻等胃肠道疾病与之密切相关。相关研究结果[22]显示，急性腹泻儿童的25(OH)D缺乏时，炎症细胞因子IL-2、IL-5、肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN)-γ均异常升高，提示这可能是导致急性腹泻的原因之一。另有针对腹泻儿童的治疗研究认为，补充维生素D对病情具有积极的治疗效果[23]。迄今为止，维生素D对腹泻的临床研究仅仅停留在对照试验阶段，仍需进一步研究。相比腹泻，维生素D缺乏与炎症性肠病发生机制的研究已较为成熟，国内外不同学者的研究结果均提示维生素D与炎症性肠病的发生与发展密切相关，此外，动物模型研究也证实了补充维生素D对炎症性肠病有治疗作用[24-25]。

4 结 语

维生素D的生理作用不仅仅局限于钙、磷代谢，还具有广泛的免疫调节功能，对于感染性疾病的治疗和预防也有积极作用，但对于维生素D的潜在作用机制，目前仍有争议。感染性疾病是目前影响儿童身心健康的重要因素，研究并揭示维生素D的作用机制对了解疾病的发生和预防及治疗具有重大意义，对于维生素D缺乏与感染性疾病之间的研究，目前仍需进一步明确其具体的作用机制。