糖尿病合并高血压加重血管病变的研究进展

刘 宁，张伟华

(哈尔滨医科大学 基础医学院 病理生理学教研室， 黑龙江 哈尔滨 150086)

随着低能量消耗和高热量摄入的生活方式在人群中越来越常见，目前全球约有4.63亿糖尿病患者(年龄在20～79岁之间)[1]，其中90%～95%的成年人患有2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)，糖尿病中肥胖和T2D的患病率在全球范围内(尤其是在低收入和发展中国家)持续上升。高血压更为常见，并且患病率不断上升，据统计，世界范围内约有13.9亿例[2]。高血压以血管功能障碍和损伤为特征，因此高血压是糖尿病血管并发症的重要危险因素，所以对糖尿病合并高血压的机制进行深入研究可为延缓血管病变提供治疗原则。

1 糖尿病合并高血压的调查研究

高血压合并糖尿病的高发病率在1929年首次被提出，在之后的研究中发现糖尿病患者高血压的发病率至少比非糖尿病患者高2倍。超过60%的糖尿病患者患有高血压，在一些研究中高血压的发生率甚至超过75%，新诊断为T2D的患者中，有39%的患者曾被诊断为高血压。受损的葡萄糖代谢可以预测哪些人会继续发展为高血压，血压升高与许多心血管疾病的风险增加密切相关， 这种相关性在糖尿病患者群中更为突出，血压升高与心血管并发症，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭、视网膜病变和肾病的发生率升高有关。同时患有糖尿病和高血压的患者患冠状动脉疾病的风险是单独患有糖尿病或高血压患者的3倍。通过观察研究发现，10例糖尿病患者中有8例死于心血管疾病(cardiovas-cular disease，CVD)[3]。

胰岛素抵抗是原发性高血压中常见的缺陷，而在继发性高血压中则不存在。T2D和高血压经常存在于同一个体中并不是偶然现象，因为在某些条件下，两者的病理生理学机制是相同的。通过激活交感神经系统，损害肾素-血管紧张素系统的抑制作用，促进钠潴留，引起胰岛素抵抗以及高胰岛素血症的发生，可诱发高血压。糖尿病导致的血管反应性增加及血管平滑肌增殖，在高血压发生发展中起到重要作用。对糖尿病患者进行高血压治疗可降低心血管事件的发生率，延缓糖尿病肾病和视网膜病变的进展[4]。

慢性高血糖和胰岛素抵抗在糖尿病血管并发症中起到重要作用，并且涉及多种机制，包括：1)晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)的形成增加，以及AGE-RAGE轴中AGE受体(receptor for AGE，RAGE)的激活；2)氧化应激；3)炎性反应[5-6]。除此之外，miRNAs在糖尿病血管病变中也发挥作用[7]。

2 病理生理学特征

在T2D发病前几年就可以检测到胰岛素抵抗的发生，胰岛素抵抗与肥胖有关，尤其是向心性肥胖，但也可能存在于患有高血压的瘦人身上。在热量过剩时，无论是皮下还是内脏的脂肪细胞都会发生肥大，当内脏的脂肪细胞开始扩大时，其基质的血管部分被巨噬细胞浸润，更容易引起脂肪细胞死亡，这些巨噬细胞围绕死亡的脂肪细胞形成“树冠状结构”，这是一种与细胞因子[包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)]和诱导型一氧化氮合酶表达相关的组织学外观[8]。这些变化是胰岛素抵抗发生的开始，并且为代谢和血管疾病之间提供了病理生理学的联系[9]。

除了这些促炎变化外，脂肪细胞肥大还与更大的三酰甘油储存，更高速率的脂肪分解，以及致动脉粥样硬化性血脂：小而致密的低密度脂蛋白胆固醇，高浓度的三酰甘油，三酰甘油丰富的残留物，极低密度脂蛋白胆固醇以及载脂蛋白B的浓度升高有关。这与瘦素的增加、脂联素的减少、非酯化脂肪酸的循环水平升高以及血管内皮细胞中线粒体氧化应激通路的激活有关[10]。肥胖和胰岛素抵抗的这些促炎和代谢后果导致内皮功能障碍，是动脉粥样硬化的关键前提和调节因素，不仅在高血压中得到证实，在糖尿病前期，2型糖尿病直系亲属，甚至在发生胰岛素抵抗的健康个体中也能够证实，其特点是血管收缩剂(内皮素、血管紧张素II)和血管扩张剂[一氧化氮(nitric oxide，NO)、前列环素]、生长促进因子和抑制因子、促动脉粥样硬化因子和抗动脉粥样硬化因子、促凝和抗凝因子之间复杂的生理平衡被破坏。内皮依赖性的血管舒张功能受损可能通过限制底物(葡萄糖)向关键靶组织的传递进而促进或加剧胰岛素抵抗[11]。

除了这些功能性的变化外，血管壁上的内皮细胞和平滑肌细胞也发生了相关的低级别炎性反应，导致细胞增殖、肥大、重构和凋亡，这加速了决定血管顺应性的动脉壁支架蛋白弹性蛋白和胶原蛋白之间的平衡遭到破坏，这是一种“血管老化”的形式，是高血压的一种典型特征[12]。血管硬化导致动脉脉压变大，脉动剪切力增加，加重内皮功能障碍和血管疾病。

3 糖尿病血管并发症的机制以及高血压的影响

3.1 AGE-RAGE轴

AGEs由于糖与蛋白质和核酸上的氨基发生反应引起不可逆翻译后修饰而形成的化合物。高血糖促进AGEs的形成，在血管细胞外基质中累积，导致糖尿病血管损伤，AGEs刺激活性氧的生成，反过来进一步增加AGEs的形成，AGEs也是抗原，能够引起免疫应答反应[13]。除了AGEs外，糖酵解的副产物二羰基甲基乙二醛也会聚集在组织中，导致糖尿病相关血管损伤的发生[14]。

AGEs主要与两种细胞表面受体相互作用：1)清道夫受体，清除和降解AGEs；2)AGEs受体(RAGE)，与AGEs结合触发特异性的细胞信号反应。AGE-RAGE轴通过转化生长因子-β(TGF-β)、NF-κB、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK；ERK1/2，p38-MAPK)以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase，NOX)，诱导血管黏附分子1、E-选择素、血管内皮生长因子和促炎性细胞因子的表达(IL-1β、IL-6、TNF-α)从而传递信号[15]。在糖尿病中，这些信号通路在血管平滑肌细胞中的激活增加，导致血管纤维化、钙化、炎性反应、血栓前效应和血管损伤的发生，是引起糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变和动脉粥样硬化性心血管病的潜在过程[16]。同时存在的高血压会扩大这些并发症，加重糖尿病血管病变。糖尿病患者组织和血液中的AGEs和可溶性RAGE的浓度增加，可预测心血管疾病的发生和全因死亡率，因此，尿液和血浆中的AGE水平和可溶性RAGE可以作为糖尿病血管疾病的生物标志[17]。

3.2 氧化应激和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶

氧化应激是糖尿病糖毒性的关键机制，其表现为高血糖时血管活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加以及脂类、蛋白质和核酸氧化副产物的累积。NOX和内皮一氧化氮合酶功能障碍是T2D患者血管系统中活性氧增加的主要来源[18]。氧化应激增加是胰岛素抵抗、糖尿病和高血压发生发展的关键致病因素，ROS可通过直接损伤组织、减少NO的生物可利用率和NO介导的血管舒张作用受损而导致内皮功能损伤。ROS与DNA的相互作用以及许多氧化还原敏感信号通路的激活，可导致炎性反应、纤维化和血管损伤。糖尿病和高血压发生时，血管氧化应激增加，促进蛋白质的翻译后氧化修饰，引起细胞损伤和血管功能障碍。高血糖还会激活氧化还原敏感蛋白激酶C、多元醇和己糖胺通路，进一步导致线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激的发生，从而导致细胞损伤[19]。

3.3 炎性反应和免疫系统

炎性反应是代谢和糖尿病心血管疾病的关键调节因素，糖尿病与心血管疾病风险的增加有关，合并高血压可加剧心血管疾病的风险。炎性反应和免疫系统与代谢功能障碍、高血压和心血管疾病之间存在密切联系[20]。2型糖尿病患者的白细胞总数增加，尤其是中性粒细胞和淋巴细胞，这与胰岛素敏感性相关，并且部分是由脂肪组织的炎性反应变化介导的[21]。炎性反应的生物标志物在代谢功能障碍的靶向心血管治疗中也起到作用[22]。遗传性研究和临床实验进一步证实了炎性反应和2型糖尿病之间的联系，这些研究表明免疫靶向治疗和经典抗糖尿病药物的抗炎作用对机体具有保护作用。

循环和局部产生的效应细胞因子如TNF-α、γ干扰素(INF-γ)、IL-1β和IL-12可能影响周围组织的胰岛素敏感性，并可调节胰岛分泌胰岛素。糖毒性和脂毒性的增加与靶向组织的免疫细胞浸润有关，从而引起糖尿病相关靶器官损伤和心血管并发症，包括代谢性心肌病的发展[23]。

3.4 miRNAs糖尿病和血管病并发症

miRNAs是一组多功能的非编码RNAs，它们能够微调基因的表达，并涉及各种病理过程，包括T2D和糖尿病血管并发症的发展，并且在胰腺功能、胰岛素分泌和葡萄糖耐量中起到作用。已经在糖尿病前期患者、糖尿病患者、糖尿病和血管并发症患者中发现了特异性的miRNAs，这表明miRNAs可能是一类新型生物标志物[24]。miRNAs的这些变化是简单的疾病生物标志物，还是直接参与了糖尿病血管病变的发生，目前尚不明确。

4 展望

糖尿病与CVD风险的增加有关，合并高血压可加重CVD的风险。许多潜在的分子机制，包括氧化应激、炎性反应、纤维纤维化导致的糖尿病血管并发症，也会导致高血压血管重构和功能障碍。控制并存病，特别是高血压，制定促进血管健康的目标策略，是比使用常规药物控制血糖降低心血管并发症的一种更有效的治疗策略。已经证实严格控制血压可以降低T2D的心血管风险，抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂，盐皮质激素受体阻滞剂，和钙通道阻滞剂可能具有保护血管的直接效果，它们的使用可能有助于，至少可以部分地减少糖尿病和合并高血压患者的血管并发症的发生。

目前正在开发针对氧化应激、炎性反应和纤维化的新型治疗方法，以治疗糖尿病相关的心血管并发症。特别是增加核因子E2相关因子2(nuclear factor ergthroid-2 related factor 2,Nrf-2)活性的药物，如巴多索酮甲基具有治疗潜力，dh40是一种新型的巴多索酮甲基衍生物，已被证实可减轻糖尿病小鼠的内皮功能障碍，减少氧化应激并抑制炎性反应，这表明上调Nrf2可能具有限制糖尿病相关血管损伤的治疗潜力[25]。这些化合物的临床应用有待进一步证实，同时正在开发针对炎性反应的新型纳米治疗方法，可用于延缓糖尿病合并高血压引起的血管病变。