肠离子通道在肠易激综合征发病机制中的作用研究进展

兰 菲，刘太阳，杨 杰

(贵州医科大学附属医院 消化内科， 贵州 贵阳 550004)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是国内外发病率较高的一种功能性肠病，以排便习惯改变及腹痛为主要特点。IBS可分为4种亚型：腹泻型(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型(constipation-predominant IBS,IBS-C)、混合型(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和未分类型(unspecified IBS,IBS-U)[1]。IBS异质性明显，可迁延不愈，严重降低患者生活质量。IBS的发病机制尚未完全清楚，胃肠动力障碍、内脏超敏(visceral hypersensitivity, VH)、脑肠轴功能异常及精神心理社会因素等参与了IBS的发生发展。其中，内脏超敏和肠道动力障碍是IBS重要的病理生理过程。最近的研究表明，离子通道异常是参与胃肠运动和内脏超敏的重要因素，是调节胃肠运动和内脏超敏的关键病理生理和治疗靶点[2]。

1 复杂的肠-脑神经网络是内脏感知的重要形成基础

胃肠道有一个广泛的内脏神经系统，称为肠神经系统(enteric nervous system, ENS)，由神经细胞、肠神经节及这些神经节之间的神经连接和神经纤维组成，是肠壁内神经元和神经胶质构成的复杂神经网络，因与大脑有着许多共同之处，故而有“第二大脑”之誉[3]。作为最大的外周神经系统分支，调节大部分肠道功能，尤其对肠壁肌肉、内皮和固有血管的活动以及胃肠胰腺体液的分泌有重要的调节作用。ENS与中枢神经系统(central nervous system, CNS)完全分离，可将信号直接投射到交感神经节、胰腺、胆囊和脊髓等发挥相应的生物学效应。它并不完全自主独立，而是一个综合控制系统，包括局部肠反射、通过交感神经节的反射以及从肠道到CNS的反射之间的相互作用。ENS缺失或有缺陷时，会引起各种胃肠道疾病，如便秘、呕吐和腹痛等[4-5]。现有的研究认为内脏超敏反应是IBS相关性腹痛的主要病理生理因素，其涉及结肠初级传入纤维的敏化，特别是通过离子通道如电压门控钙离子通道等离子通道的过表达，这些低电压激活的离子通道，优先在树突中表达，可以调节外周和中枢神经系统的神经元活动。其生物物理性质和表达水平的改变可导致异常的神经元活动，可能参与慢性疼痛的形成[6]。

2 离子通道在肠易激综合征中的作用

2.1 电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)与IBS的关系

电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)是由α亚基和β亚基形成的跨膜孔道，根据不同α亚基分为Nav1.1-Nav1.9种类型。主要受膜电压影响，通过增加细胞膜对Na+通透性进行动作电位传导[7]。VGSCs家族成员主要表达于周围神经系统及背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)，通过改变钠电流传导进而参与内脏感知形成。其中，Nav1.1参与内脏超敏的形成，而Nav1.8和Nav1.9与慢性疼痛密切相关[8]。

在人类中，关于IBS，近年来研究热点主要在于Nav1.5，其主要由SCN5A基因编码，在小肠和结肠的Cajal间质细胞和胃肠平滑肌细胞均有表达，Na+通过Nav1.5流入产生膜电位快速去极化，有助于胃肠平滑肌电慢波和机械敏感性的产生。对49例符合罗马Ⅱ诊断标准的IBS患者基因组DNA分析研究中，发现其中1例患者存在罕见的SCN5A(G298S)错义突变，导致整个细胞电流密度缺失、激活延迟以及机械敏感性降低，首次提出“肠通道疾病”导致IBS或类似IBS症状这一概念[9]。后来的研究发现，大约2%的IBS患者存在SCN5A基因突变，其中大多是都是功能缺失突变，进而影响Nav1.5的功能，改变Nav1.5通道电压依赖性和机械敏感性，参与IBS的病理生理机制形成,尤其与便秘型IBS关系密切相关[10]。因此，SCN5A功能错义突变，导致Nav1.5功能变化可能是部分IBS明确的病因。目前，Nav1.5抑制剂如美西律和雷诺嗪已用于心绞痛、心律失常患者的治疗。但是，在IBS中，目前暂无相关疗效切确的靶向药物的研发，尚需深入研究Nav1.5功能障碍在IBS中的作用。

2.2 电压门控钙离子通道(voltage-gated calcium channels, VGCCs)与IBS的关系

电压门控钠离子通道(voltage-gated calcium channels, VGCCs)是Ca2+进入细胞内的关键离子通道，当膜电位发生变化时被激活，介导Ca2+流向细胞内，进而引发平滑肌收缩和心肌细胞的节律性放电和分泌等生理活动。

近年来，对于Ca2+通道的研究不仅限于平滑肌细胞和心肌细胞等。研究者们逐渐在IBS中发掘出Ca2+通道的重要作用。在IBS中，Ca2+通道主要位于结肠黏膜中，VGCCs通道可从肠道通过DRG神经元传递到脊髓，进而调节内脏痛觉信号。目前在脊椎动物中发现9种不同类型的VGCCs，共同构成3个主要的家族成员：Cav1(Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4)、Cav2(Cav2.1、Cav2.2和Cav2.3)和Cav3(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)，又进一步分类为N型(Cav2.2)、L型(Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4)、R型(Cav2.3)、P/Q型(Cav2.1)和T型(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)[11]。目前研究最为广泛的是Cav3.2，其主要在初级传入体中表达，当内脏发生炎性反应后，Cav3.2通道表达上调，参与调节外周末梢神经元的兴奋性和脊髓末梢神经递质的释放，是肠易激综合征疼痛症状产生的重要原因[12]。在内脏超敏小鼠模型和IBS患者的研究中证实，Cav3.2在结肠黏膜中，特别是神经纤维中均显著表达，提示钙通道Cav3.2与IBS患者内脏超敏、腹痛症状产生密切相关[6]。此外，在大鼠IBS-D模型研究中，发现Cav1.2及Cav1.3表达上调，与结肠收缩增强密切相关[13]。在炎性内脏疼痛大鼠模型中，发现Cav1.2和Cav2.3在DRG中表达上调，结肠特异性DRG神经元中L型和R型钙电流显著增加，并认为这种离子通道上调与内脏机械刺激敏感性增加有关，且这种敏感性增加可通过使用相应离子通道拮抗剂降低[14]。

基于以上研究基础，在IBS临床治疗上，目前，已有Ca2+通道阻滞剂用于IBS腹痛的治疗，如奥替溴铵和匹维溴铵，作为L型Ca2+通道阻滞剂，通过降低平滑肌运动，从而改善腹痛症状。但是，由于药物特异性较差，且在服用过程中，部分患者依从性差，可导致吞咽困难、食管炎和食管溃疡等不良反应的发生。由此，迫切需要更为有效的靶向药物用于此类疾病的治疗。值得欣喜的是，近期，在小鼠结肠超敏模型中研究进一步发现，使用基因或T型Ca2+通道阻滞剂-乙琥胺可抑制Cav3.2通道从而减轻小鼠结肠超敏反应[15]。这些研究成果提示，Ca2+通道参与IBS病理生理机制过程，尤其Cav3.2通道是IBS患者内脏超敏反应相关性腹痛症状产生的重要原因，Cav3.2通道抑制剂如乙琥胺有望成为治疗IBS缓解期腹痛的一种新型靶向药物，尚需进一步深入研究。

2.3 瞬时受体电位通道(transient receptor poten-tial channels, TRPs)与IBS的关系

瞬时受体电位通道(transient receptor potential channels, TRPs)是一种非特异性阳离子通道，具有不同的渗透性和选择性，TRPs是内脏痛觉的重要参与者。TRPs离子通道家族包括TRPC、TRPM、TRPA、TRPV、TRPP、TRPN和TRPL 7种亚型，这些TRPs亚型通道有着共同的构架，但是每一种亚型又有着独特的结构而与其他亚型区别[16]。其中，TRPA1、V1、V4和M8共存于同一肠道感觉神经元，可能在痛觉刺激的传导过程中相互作用，并在IBS发生发展中占据重要作用。

研究TRPV1较多，其与炎性反应引起的疼痛以及结肠直肠机械感觉密切相关。多种炎性介质(炎性细胞因子、缓激肽和蛋白酶等)可通过激活、致敏TRPV1，导致疼痛因子如P物质、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和谷氨酸的释放，进而引发疼痛[17]。在IBS患者结肠中发现TRPV1表达上调，被认为与IBS内脏超敏密切相关，但TRPV1确切致敏机制尚不清楚，有待研究[18-19]。因此，TRPV1拮抗剂成为改善疼痛的治疗靶点。但是，因此研发出的第一代TRPV1拮抗剂并无预期的疗效，反而因其干扰正常体温调节而被终止。直到近几年，研究者们研发出第二代特异性较强的TRPV1拮抗剂，且其临床Ⅰ期试验显示副作用较前种药物减少，并有望成为缓解疼痛有效药物[20]。近期研究还发现，TRPA1和TRPV4的敏化可能与组胺被激活相关，且该效应可通过H1R受体拮抗剂阻止。该研究成果提示我们该通路可能是增加肠易激综合征内脏感觉的重要机制，H1R受体拮抗剂有可能成为治疗IBS的新手段[21]。

近年对TRPM8的研究受到广泛关注，认为TRPM8在IBS发生发展中作用重大。TRPM8是冷敏感通道的非选择性阳离子通道，其对单价阳离子和Ca2+具有通透性，其能被低温、疼痛、电压依赖型通道的生理膜电位的移动所激活，与IBS发病机制密切相关。在小鼠实验性结肠炎模型中，激活TRPM8能明显减轻小鼠结肠炎性反应，并认为TRPM8激活的保护作用与CGRP有关[22]。在人类中，相较于健康者，炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者结肠组织活检中TRPM8蛋白表达增加，但具体作用尚不明确。TRPM8还与结肠慢转运有关，TRPM8单核苷酸多态性可增加IBS-C及IBS-M的发生风险，主要是影响这两种类型IBS的排便性状及频率。而且，含使用可激活TRPM8的薄荷油能够缓解IBS症状，抑制胃肠功能过度收缩和有解痉作用[23]。虽然文献报道TRPM8与IBS病理生理机制密切相关，但确切机制尚不清楚，TRPM8激活剂如薄荷油是否能成为缓解IBS症状的药物，尚无足够的临床数据。

3 问题与展望

胃肠动力障碍、内脏超敏、脑肠轴功能异常、精神心理因素和肠道菌群改变等不同程度地参与到IBS的发生发展之中。近年的研究认为离子通道在以上机制均有直接或间接作用。其中，电压门控钠通道(VGSCs)、电压门控钙通道(VGCCs)和瞬时受体电位通道(TRPs)中的一些亚型，如Nav1.5、Cav3.2、TRPV1和TRPM8离子通道，与IBS病理生理机制，尤其是内脏超敏及慢性疼痛的形成密切相关。目前已有少部分上述离子通道阻滞剂用于临床治疗，尽管其疗效尚需大量临床资料加以证明。但毫无疑问，针对离子通道的阻滞剂的研发，尤其是随着离子通道之间相互作用的认识深入，有望成为IBS，尤其是部分难治性IBS的治疗希望。