他汀类药物调节ASCVD脂肪代谢机制的研究进展

张 娜，邹静怡，高 燕

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的关键环节[1]，脂肪组织代谢异常在AS的病理演变中发挥着重要作用。他汀类药物作为ASCVD的一线用药，除可降低低密度脂蛋白胆固醇之外，还可调节脂肪组织代谢，在ASCVD治疗中发挥着多重抗动脉粥样硬化和心肌保护作用[2]。

1 脂肪组织代谢异常参与了ASCVD全程

除脂肪质量的累积之外，脂肪组织分化和分布的异常在ASCVD病理演变中也有重大意义：前脂肪细胞分化受阻，脂肪细胞肥大，白色脂肪过度膨胀，褐色脂肪活化不足，内脏脂肪异位沉积等导致脂肪组织代谢异常，脂肪因子分泌紊乱，脂联素(APN)、Vaspin、Apelin等AS保护性脂肪因子分泌减少，瘦素、抵抗素、内脂素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)等AS致病性因子分泌增多，致使血管内皮损伤和心肌损害，脂质沉积，使机体长期处于慢性炎症状态，最终促使AS和ASCVD病程的进展。

2 他汀可通过上调PPARr表达促进脂肪细胞分化，降低WAT/BAT比值

前脂肪细胞必须经历成熟与分化才能分泌胰岛素增敏因子，并促使葡萄糖转运蛋白4移位发挥正常生理作用。脂肪细胞分化不足，未分化脂肪细胞的积累可能直接导致胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱[3]。白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)除储存多余能量外，还可分泌众多细胞因子。肥胖使脂肪细胞肥大，WAT过度膨胀，褐色脂肪组织(brown adipose tissue， BAT)分化不足甚至向WAT转化增加，脂联素等胰岛素增敏因子和白介素-10(IL-10)等抑炎因子分泌减少，而瘦素、IL-6、白介素-8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant pretein-1, MCP-1)等促炎因子分泌增多，导致胰岛素抵抗、氧化应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活[4]。

过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor， PPARr)是一种主要在脂肪组织中表达的核转录分子，可促进脂类分解代谢，改善胰岛素敏感性；诱导脂肪细胞成熟并向褐色脂肪细胞分化；促使单核细胞向M2型巨噬细胞转变，从而发挥抗炎效应[5]。PPARr是心血管代谢疾病的新型治疗靶点，他汀类药物可上调PPARr的基因表达,促进脂肪细胞成熟与分化，增加BAT比重，降低WAT/VAT比值，减轻炎症水平，促进糖脂代谢。Wang等[6]发现瑞舒伐他汀可通过激活PPARr途径，减轻新西兰兔心肌缺血-再灌注造成的心肌损害。另有研究发现，阿托伐他汀上调大鼠的PPARr基因表达后，可直接阻断NF-κB炎性通路，减少IL-6、IL-8等促炎因子释放，从而减轻机体的炎症应答水平[7]。

3 他汀可通过加速脂蛋白残基清除提高BAT活化水平

BAT的主要功能为分解细胞内储存葡萄糖和脂肪酸产生热量，加速糖脂代谢，提高糖耐量，还可分泌成纤维细胞生长因子-21、神经调节蛋白4、神经生长因子等BAT特异性细胞因子，抑制心肌肥大、改善心肌缺血。肥胖、糖尿病、代谢综合征等使BAT活化不足，甚至向WAT转化增多，使能量代谢减慢，脂质沉积，加速了ASCVD的进程[8]。

BAT分解脂滴内甘油三酯是通过线粒体膜上特异性产热蛋白——解偶联蛋白1完成的，并且其可在脂蛋白脂酶和脂肪酸转运分化蛋白簇36协助下，从血浆中摄取乳糜微粒、极低密度脂蛋白等富含甘油三酯的脂蛋白中衍生脂肪酸，重新合成甘油三酯储存，生成的脂蛋白残基与肝脏表面的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDLR)结合，被肝脏清除[9]。因此BAT活化降低血浆甘油三酯和胆固醇的速率被肝脏摄取脂蛋白残基的能力所限制。他汀类药物可以增加肝脏LDLR的表达，加速血浆内脂蛋白残基的清除，从而间接促进BAT活化，充分发挥BAT在AS预防和治疗中的潜力[4]。Hoeke等[10]发现，β3肾上腺素受体(β3-adrenergic receptor, β3-AR)激动剂与阿托伐他汀连用时，阿托伐他汀不会直接影响β3-AR激动剂对小鼠BAT的活化，但是与单用β3-AR激动剂相比，二者联用的确可以更好地降低小鼠血浆胆固醇水平。

4 他汀可通过直接抗炎作用减少VAT的异位沉积

与皮下脂肪相比，内脏脂肪(visceral adipose tissue, VAT)的过度沉积与心血管代谢疾病的关系更为密切。在冠心病、糖尿病、代谢综合征人群中，内脏脂肪厚度明显增加。心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)属于血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue, PVAT)，是VAT的典型代表。EAT位于心脏右心室侧壁和左心室前壁，包饶右冠状动脉和左冠状动脉前降支，与心肌组织共用末梢循环系统，可通过自分泌和旁分泌影响心肌和血管壁的功能。EAT异位沉积增多，可分泌大量的甘油二酯、神经酰胺等脂毒性物质和IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α等促炎因子作用于邻近的心肌和血管壁，导致胰岛素抵抗、氧化应激和RAAS系统的激活，最终造成心肌和血管内皮损伤[11]。Parisi等[12]对193例经历心脏手术的AS患者EAT活组织检查显示,他汀类药物治疗可明显降低EAT的厚度和促炎因子水平，并且这两者具有明显的相关性，表明他汀类药物可通过直接抗炎作用减少VAT的异位沉积。体外研究显示，阿托伐他汀对EAT的抗炎作用明显强于皮下脂肪组织，说明EAT具有独特的结构和功能，是他汀潜在的特异性治疗靶点[13]。

5 他汀可增加AS保护性脂肪因子表达

5.1APN APN可以增加胰岛素敏感性，促进糖脂代谢，改善脂肪组织的异位沉积，同时具有抗炎、抗血栓和抑制血管内皮细胞凋亡的能力，因此可以抑制AS的进展。文献报道，APN水平与脂肪质量和瘦素水平呈负相关；血清APN及其受体AdipoR1在2型糖尿病患者及伴发大血管并发症的该类患者中显著降低[14]。2016年的一项荟萃分析显示，除瑞舒伐他汀外，阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀治疗后，均可提高患者血浆APN水平，该作用与药物剂量无显著相关性，但治疗时间>12周的患者APN升高水平明显高于服药<12周的患者[15]。Lim等[16]临床实验表明，匹伐他汀治疗可提高非ST段抬高型心肌梗死冠状动脉支架植入术后的糖尿病患者血浆APN水平，且高剂量(4 mg/d)组优于低剂量(1 mg/d)组。

5.2Apelin基因 Apelin可以改善糖脂代谢，维持血压和心血管稳定，调节食物摄取、细胞增殖和血管生成等机制，从而发挥对ASCVD的积极作用。一项对Apelin基因缺乏小鼠研究显示随时间延长小鼠可出现心肌收缩功能紊乱。但临床研究显示在肥胖和胰岛素抵抗患者中，血浆Apelin的水平升高，这可能与此类患者出现Apelin抵抗有关[17]。研究发现，他汀降低Krüppel样因子2、血浆一氧化氮合酶、血栓调节蛋白的能力可被Apelin基因敲除所逆转，Apelin可能为他汀改善内皮功能的新型中介[18]。

5.3Vaspin基因 Vaspin对AS病理演变的各个环节均有保护作用：缓解血管炎症反应、减少泡沫细胞浸润、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，增加粥样斑块的稳定性，同时还可促进胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性。Sato等[19]发现在人体动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和平滑肌细胞中，Vaspin基因表达呈高水平，这可能与Vaspin呈代偿性增加以延缓AS进程有关。研究发现，糖尿病患者接受8周的辛伐他汀治疗后，血浆Vaspin浓度明显增加，且得益于他汀的降脂作用[20]。

6 他汀抑制AS致病性脂肪因子表达

6.1瘦素 瘦素不仅是一种“饱腹激素”，可以抑制食欲，促进糖脂代谢，而且在炎症反应、胰岛素敏感性、血管平滑肌细胞增殖和迁移、血压调控和血栓形成等多个ASCVD病理进程中也发挥着重要的调控作用[21]。动物研究显示，瘦素对ASCVD的调控作用与其血浆浓度有关。高瘦素水平可促进血管氧化应激、炎症反应和血栓形成，从而加速AS的进展，而在生理范围内给予瘦素甚至可抑制AS的发生[12,22-23]。肥胖可增加瘦素浓度，且循环瘦素水平与脂肪质量成正相关。2015年的一项荟萃分析显示，在对年龄、BMI和其他影响冠心病和脑卒中的危险因素进行调整后，高瘦素水平仍与冠心病和脑卒中事件的发生显著相关[21]。

Krysiak等[24]对患有单纯高胆固醇症的患者进行30 d的辛伐他汀治疗发现，治疗开始前治疗组血浆瘦素、TNF-α、游离脂肪酸(FFA)、C反应蛋白(CRP)水平高于对照组， APN低于对照组。辛伐他汀治疗除了降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平外，还可降低血浆中瘦素、FFA、TNF-α和CRP水平，增加APN水平。这一实验表明，高胆固醇血症与脂肪组织的分泌功能异常有关，短期辛伐他汀治疗可部分逆转这些变化。

6.2内脂素 内脂素聚集在动脉粥样硬化斑块和脂肪含量丰富的巨噬细胞中，可促进ox-LDL和 TNF-α等促炎因子分泌，加重血管壁的炎性反应，促进斑块失稳和AS进展[25]。研究发现，糖尿病伴发慢性牙周炎患者牙龈液中内脂素及IL-6、TNF-α等促炎因子浓度升高，辛伐他汀治疗后内脂素及促炎因子水平均下降[26]。

6.3抵抗素 抵抗素能促进肝脏内LDL-C的合成，减少LDLR的数量；抵抗素及其受体(CAP-1)形成的复合物可以增加细胞内中cAMP浓度，使IL-4、IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增多。因此，抵抗素具有促胰岛素抵抗、促炎症反应和促动脉粥样硬化的作用。临床研究显示，在糖尿病及冠心病患者中，血浆抵抗素的浓度均明显升高[27]。

体外和动物实验均观察到发现阿托伐他汀治疗可有效降低急性心肌梗死小鼠脂肪组织抵抗素表达和血浆浓度，这一变化与血浆CRP的下降呈正相关。提示阿托伐他汀可能通过抗炎作用降低抵抗素水平，改善小鼠脂肪因子代谢紊乱[28]。

7 小结

综上所述，脂肪组织代谢异常是ASVCD发病的重要机制。前脂肪细胞分化受阻，脂肪细胞肥大，白色脂肪过度膨胀，褐色脂肪活化不足，内脏脂肪异位沉积等脂肪组织分化和分布的异常导致脂肪组织代谢紊乱，AS保护性脂肪因子分泌减少，AS致病性脂肪因子分泌增多，造成血管内皮损伤和心肌损害、脂质沉积、机体慢性炎症状态等AS的病理表现，导致ASCVD的发生、发展[3]。

他汀类药物可以加速脂蛋白残基清除、上调脂肪组织PPARr基因表达、减轻组织炎症水平，促进AS保护性因子分泌，减少AS致病性因子分泌，从而促进脂肪细胞分化，减少WAT累积，促进BAT活化，抑制VAT异位沉积，加速糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，抑制氧化应激和炎症反应，从而起到抗动脉粥样硬化和心血管保护作用。这揭示了他汀除降低LDL-C外预防和治疗ASCVD的另一机制，是他汀“多效性”的体现[2]。但是在实际临床治疗中，因患者基础疾病不同及服用他汀的种类、剂量和治疗时间长短的差异，他汀对脂肪代谢的调控作用也有差别[29-30]。选择何种治疗方案才能达到他汀对肝脏LDL-C和脂肪组织代谢的最佳调控作用亟需临床和基础研究。