直肠癌直肠系膜切除术联合或者不联合侧方淋巴结清扫的随机试验长期随访（JCOG 0212）

评论者：梁逸超（中国医科大学附属盛京医院结直肠外科，辽宁沈阳，110004；E-mail：chao2002qq@163.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.03.030

［文献来源］TSUKAMOTO S,FUJITA S,OTA M,et al.Long-term follow-up of the randomized trial of mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection in rectal cancer(JCOG 0212)[J].Br J Surg,2020,107(5):586-594.

背景：日本临床肿瘤学组（Japanese Clinical Oncology Group，JCOG） 0212（ClinicalTrials.gov NCT00190541） 试验是一个关于无侧方淋巴结肿大的Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的Ⅲ期非劣效性临床试验。该试验比较了单纯直肠系膜切除术（mesorec⁃tal excision，ME）和ME联合侧方淋巴结清扫术（lateral lymph node dissection，LLND）的效果，其主要终点是无复发生存率（RFS），5年初步结果分析未能证实单纯ME非劣效于ME联合LLND。本研究的目的是通过JCOG 0212的长期随访数据来分析单纯ME是否非劣效于ME联合LLND。

方法：本研究的观察对象主要包括肿瘤位于腹膜返折以下、无侧方淋巴结肿大的、临床分期为Ⅱ～Ⅲ期的直肠癌患者，术者按照ME原则完成R0切除后，患者被随机分为单纯ME组和ME联合LLND组。主要研究终点为RFS。

结果：在2003年6月至2010年8月，共有来自33家医疗机构的701名患者入组，其中包括ME联合LLND组（351例）和单纯ME组（350例）。ME联合LLND组与单纯ME组的7年RFS率分别为71.1%、70.7%，HR=1.09，95%CI：0.84～1.42，非劣效性P=0.064。亚组分析显示，与单纯ME组相比，ME联合LLND组的临床Ⅲ期患者RFS得到改善（HR=1.49，95%CI：1.02～2.17）。

结论：长期随访数据不支持单纯ME非劣效于ME联合LLND。推荐临床Ⅲ期患者行ME联合LLND，而临床Ⅱ期患者可不做LLND。

【评论】JCOG 0212试验是目前国际上唯一的报道局部进展期低位直肠癌预防性盆腔侧方淋巴结清扫长期随访结果的多中心、随机、对照、非劣效性研究，主要研究终点5年RFS，5年随访结果显示ME与ME联合LLND相比，未体现非劣效性。LLND降低了局部复发概率，特别是侧方复发，但未改善OS[1]。由此，日本大肠癌治疗指南2019版规定：肿瘤下缘在腹膜返折之下，浸润深度达cT3或更深层的直肠癌，仍推荐预防性或治疗性侧方淋巴结清扫。侧方转移的诊断标准尚未确立，但目前没有明确的可省去侧方淋巴结清扫的证据，该指南建议：（1）术前或术中诊断侧方淋巴结转移阳性，强烈推荐进行侧方廓清；（2）术前或术中诊断侧方淋巴结转移阴性，侧方清扫改善生存效果有限，但可以减少局部复发，弱推荐使用[2]。该研究中，JCOG 0212研究的7年长期随访结果也显示ME与ME联合LLND相比，统计结果未体现非劣效性，LLND组OS也没有明显获益，临床Ⅲb/c期患者RFS得到改善（在病理Ⅲ期患者中，两分期比较差异无统计学意义）。评论者所在单位对国内直肠癌手术行侧方淋巴结清扫的研究报道进行Meta分析显示，LLND仅降低了Ⅲ期患者的复发率[3]，未来对侧方淋巴结预防性的清扫可能会加上术前N+的限定。

JCOG 0212研究提示预防性清扫似乎有意义，对于一部分未进行或没有条件进行CRT的临床Ⅲ期中低位MRF-的直肠癌患者，应该考虑由MDT讨论来决定是否进行LLND。但是，该研究将侧方淋巴结＜10 mm定为临床侧方淋巴结阴性，而其他研究将判断是否为阳性淋巴结的截断值定为7 mm或8 mm[4-6]，意味着JCOG 0212研究纳入了部分已有可能存在侧方淋巴结转移的患者，其治疗已可归类为治疗性清扫。在其后续研究中的亚组分析中，侧方淋巴结＜5mm的淋巴结术后转移率为5.2%，而直径＞5 mm的侧方淋巴结转移率为21.4%[7]。在该研究中，也证实了术前MRI评估结果侧方淋巴结短径＜7 mm与＞7 mm者的患者7年RFS比较差异有统计意义（85.1%vs.70%）。如果将入组标准调整到侧方淋巴结＜5 mm，试验结果可能会有不同。所以，术前进行精准的分期、筛选真正能获益的高危人群可能更有意义。目前虽然高分辨率MRI的术前应用已经使得诊断侧方淋巴结的准确性有提高[8]，但是至于具体哪种影像学检查更有优势则可寄期待于日本JCOG 1410A研究的结果。