长链非编码RNA MALAT1在神经系统相关疾病中的作用

左埒莲1，欧 孜1，杨雪瑶1，李 婷1，何平平2，江丽萍1，王 刚3，欧阳新平

(南华大学 1.衡阳医学院生理学教研室，神经科学研究所，湖南省分子靶标新药研究协同创新中心，神经变性与认知障碍衡阳市重点实验室；2.护理学院；3.附属第一医院心血管内科，湖南 衡阳 421001)

长链非编码RNA(lncRNA)是一类长于200个核苷酸的非蛋白质编码RNA，大多数lncRNAs由RNA聚合酶II转录，并被剪接和多腺苷酸化[1]。lncRNAs作为基因表达的关键调节剂，在肿瘤的发生发展中具有重要的调控作用[2-3]。其发挥功能的主要途径是通过与染色质修饰蛋白形成复合物，或与转录因子相互作用，调控靶基因的mRNA表达；作为竞争性内源RNA(ceRNAs)与蛋白质编码基因序列竞争结合miRNA；作为小RNA(如miRNA、piRNA)的前体和mRNA降解的调节因子[2]。肿瘤相关的长链非编码RNA(LncRNA)MALAT1能够通过上述途径，调控肿瘤细胞的增殖、分化、转移等功能[3]。最近研究表明，MALAT1在脑组织中表达上调，激活ERK/MAPK信号通路，促进神经突向外生长，抑制细胞死亡，与神经系统疾病发生发展密切相关[4]。本文旨在阐述MALAT1在神经相关疾病如神经退行性疾病、精神分裂症、脑瘫、神经损伤、神经性疼痛等中的分子机制作一综述。

1 MALAT1与神经退行性疾病

1.1 MALAT1与阿尔兹海默症

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是一种异质性神经退行性疾病，常表现为记忆的逐渐丧失[5]。在AD患者死后的脑组织中观察到突触丧失，可能与突触缩放这一种补偿性稳态的失衡有关。该过程涉及神经元兴奋性和树突结构的改变[6]。研究表明，MALAT1可通过抑制miR-125b的表达，引起IL-6和TNF-α表达水平降低，IL-10表达水平增加，促进神经突触的增生，抑制神经元凋亡。但具体如何改变IL-6，TNF-α，IL-10表达水平的分子机制尚不清楚[7]。

1.2 MALAT1与帕金森

流行病学研究表明，65岁以上中国人群中帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)患病率约为1.7%，呈逐年上升趋势，给患者家属和社会带来沉重负担。PD的临床症状有静态震颤，肌强直，运动迟缓，焦虑，抑郁，认知功能障碍等。黑质多巴胺能神经元的退化和丧失，以及脑组织中多巴胺水平的降低被认为是PD发生的主要原因[8]。

在体外，使用N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)处理MN9D多巴胺能神经细胞系；同时在体内，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理C57BL/6小鼠，诱导PD。结果表明，在小鼠脑组织中，MALAT1和富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)的表达水平增加，miR-205-5p的表达水平降低。进一步研究表明，MALAT1抑制MN9D细胞中miR-205-5p，促进miR-205-5p靶基因LRRK2的表达，诱导细胞凋亡。该分子机制，即，MALAT1/miR-205-5p/LRRK2调控轴的发现，有利于我们对PD发生发展分子机制的理解[9]。

1.3 MALAT1与脑缺血

缺血性脑损伤，或称缺血性脑卒中，是世界范围内死亡和残疾的主要原因。脑组织缺血会导致局部脑组织及其功能的损害，其损害程度与缺血时间长短及脑组织残存血流量有关。短期不完全性缺血引起的是可逆性损害，但长时间的完全缺血或严重缺血会引起梗死。快速重建闭塞血管，然后及时再灌注，被认为是治疗缺血性脑损伤最有效的方法之一。然而，这种治疗方法可能引起随后的缺血再灌注(I/R)损伤[10]。

已有研究表明，过表达，MALAT1通过抑制miR-181c-5p，促进HMGB1，加重缺血性脑组织的炎症反应[11]。在MALAT1表达上调后，可通过海绵作用下调miR-429的表达，降低DEX(右美托咪定)对缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic Ischemic Brain Damage，HIBD)的脑保护作用，导致海马神经元的凋亡[12]。然而，在缺血再灌注(I/R)损伤后，MALAT1水平显著降低，导致学习和记忆能力的下降，细胞凋亡以及梗塞体积的增加，其具体机制有待进一步研究[13]。

1.4 MALAT1与癫痫

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，也是一种常见的慢性大脑疾病，容易引起大脑海马损伤，其特征是具有持久的诱发癫痫发作的倾向，影响全世界超过5000万人。有研究证实，反复癫痫样放电早期导致神经元的坏死，后期则诱发神经元凋亡[14]。文献报道，癫痫大鼠脑组织中，MALAT1和c-Met表达增加，而microRNA-101(miR-101)表达减少。进一步研究明确，MALAT1上调，通过与miR-101结合，促进c-Met的表达，激活PI3K/Akt信号通路，导致癫痫大鼠海马神经元自噬和凋亡。PI3K/Akt信号通路的抑制剂LY294002，可以逆转MALAT1高表达引起的变化[15]。

2 MALAT1与精神分裂症

精神分裂症是一种影响约1%人口的衰弱性精神障碍，被认为是导致脑功能障碍的遗传和环境因素组合的结果[16]。有研究评估了60例精神分裂症患者和60例健康受试者外周血中HOXA-AS2、Linc-ROR、LncRNA MALAT1、MEG3、SPRY4-IT1、UCA1等6种lncRNAs的表达情况。其中在有关研究对象年龄相关的评估中发现HOXA-AS2，MALAT1和UCA1在患者组和对照组之间有显著差异。MALAT1和UCA1的表达与患者病程呈正相关。在精神分裂症患者海马和额叶皮质区，MALAT1表达下调，海马神经元的突触密度降低。MALAT1可能参与精神分裂症海马神经元突触的生长过程，其机制尚不清楚[17]。

3 MALAT1与脑瘫

脑瘫(小儿脑性瘫痪)是婴儿脑未发育完全时由于脑损伤所致神经障碍综合征，常表现为智力受损及行为异常[18]。糖氧剥夺复灌注(OGD/R)诱导凋亡的N2A神经细胞(Mouse neuroblastoma N2A cells，是脑瘫细胞模型)中，MALAT1、BDNF的表达，以及PI3K，Akt的磷酸化水平下调，miR-1上调。将维生素B1和维生素B12引入上述N2A神经细胞中，LncRNA MALAT1、BDNF的表达，以及PI3K，Akt的磷酸化水平上调，miR-1下调。该研究表明，维生素B1和B12通过MALAT1/miRNA-1轴激活PI3K/Akt信号通路上调BDNF，减轻神经损伤，抑制脑瘫大鼠神经元凋亡，改善脑瘫大鼠的运动和记忆功能[19]。

4 MALAT1与脊髓损伤

脊髓损伤(Spinal Cord Injury，SCI)可导致永久性神经缺陷，每年约有17,000例新病例。lncRNAs参与SCI致病过程的作用，包括神经元丢失，星形胶质细胞增殖和活化，脱髓鞘，小胶质细胞激活和氧化损伤等[20]。减轻脊髓的氧化损伤对脊髓损伤的治疗具有重要意义。H2O2能够诱导PC12细胞(来自鼠嗜铬细胞瘤的一种常用神经细胞株)的凋亡。H2O2刺激经过绿茶多酚(GTP)预处理的PC12细胞后，MALAT1表达明显增加，β-catenin的表达水平，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平显著升高。研究显示，GTP通过上调MALAT1激活Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信号通路，减轻H2O2对PC12细胞的损伤，保护PC12细胞免受MALAT1下调诱导的氧化损伤[21]。

5 MALAT1与神经性疼痛

神经性疼痛(Neuropathic Pain,NP)是一种复杂的慢性疼痛状态，其发病机制复杂。通常由影响躯体感觉神经系统的组织损伤引起功能失调或受损的神经纤维向其他疼痛中心发出不正确的信号，引起神经性疼痛[22]。已有研究发现臂丛神经撕脱伤后，NP大鼠脊髓神经元中MALAT1水平降低。在体外，MALAT1的减少导致神经元自发电活动频率增加，但对神经元凋亡无影响。进一步分析表明，在谷氨酸刺激过程中，MALAT1表达下调的神经元细胞内钙浓度的变化明显大于正常神经元。因此，MALAT1表达降低可能通过调节钙离子浓度，增加脊髓神经元兴奋性从而诱导NP，但其这一结论有待进一步证实[23]。

6 MALAT1与七氟醚诱导的神经毒性

七氟醚是一种新吸入麻醉药，其物理性质优于现有吸入麻药，诱导迅速，且组织摄取少，苏醒也较快，对循环抑制也较轻[24]。近年来七氟醚被许多著名麻醉学专家誉为吸入麻醉的里程碑式药物，并认为在儿童全麻诱导及其维持中有显著优势。

但最近研究结果显示，用七氟醚麻醉的大鼠，其海马组织中MALAT1的表达升高，海马神经元细胞核固缩，部分神经元呈新月形和多穗形，且无法回恢复，神经元受损，甚至导致海马神经元数量缺失。研究结果显示，在七氟醚麻醉的大鼠海马组织中促凋亡标志蛋白Caspase 3和Bax表达增加，而抗凋亡标记蛋白Bcl-2表达降低，神经营养因子BDNF和NGF的mRNA和蛋白表达降低。尽管，对于MALAT1如何调控海马细胞中Caspase 3、Bax、Bcl-2、BDNF、以及NGF的表达，尚不清楚。但该研究结果表明，七氟醚是通过促进MALAT1的表达，导致海马细胞的凋亡以及大鼠空间学习和记忆能力障碍[25]。

7 小结与展望

通过前文的描述，MALAT1与神经系统疾病如阿兹海默症、帕金森、精神分裂症、癫痫等的发生发展密切相关(如图1所示)。MALAT1可以通过调控蛋白microRNA的表达、离子的浓度等不同的途径，诱导神经系统疾病发生发展。其中MALAT1在阿尔兹海默症、脑瘫、脑缺血及脊髓损伤等疾病中上调，降低神经元损伤，抑制神经元凋亡，对神经系统起到保护作用。而在帕金森、癫痫及与七氟醚诱导的神经毒性中MALAT1的上调会诱导细胞的凋亡及神经元的损伤。因此，MALAT1的异常上调，对不同的神经系统相关疾病的发生发展有不同的作用，这可能与其作用的具体分子机制有关。然而，目前对MALAT1具体是参与神经系统疾发生发展的分子机制的研究，相对较少，有待于研究者进一步的研究。MALAT1在神经系统中功能和分子机制的研究，有利于深入理解神经系统疾病发病机制，为相关神经系统疾病的诊断、治疗提供潜在分子标志物。

图1 MALAT1在神经系统疾病发生发展中的分子机制