儿童过敏性紫癜研究进展*

谭奇良，梅帅虎，刘权娥，周 楚，罗雪梅

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.湘西自治州人民医院，湖南 吉首 416000)

过敏性紫癜(Hench-Schonlein Purpura, HSP)是儿童最常见的小血管疾病，病理上表现为由免疫复合物及补体活化介导的非肉芽肿、坏死性、白细胞破屑性小血管炎[1-2].临床上常表现为非血小板减少性皮肤紫癜、关节炎、关节痛、腹痛和肾炎，其他系统受累情况较为罕见.在患儿就医时，当出现罕见或少见情况时极易导致误诊，从而耽误治疗进度.笔者拟从流行病学、病因和发病机制、临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗方法、预后及随访等方面对HSP研究进行综述，以期为HSP患儿早期诊治提供参考依据.

1 流行病学

HSP多见于6～10岁儿童[3]，也有部分报道描述为4～7岁[4].儿童中HSP发生率为0.01%～0.03%[5].Yang等发现，HSP在亚洲人群中发病率较欧美及非洲人群高，尤其是4～7岁的亚洲儿童，发病率最高，达70/100 000[6]，这可能是种族和地理背景差异所致.研究显示，我国江西省儿童HSP感染率约为14/100 000，但呈逐年上升的趋势[7].HSP秋冬季多发，儿童发病率高于成人，男孩发病率高于女孩[3,8].HSP预后一般较好，但儿童复发率高.有研究表明，约有25%的患儿在3～6个月内复发，最高复发率可达66.2%[4,9-10].

2 病因和发病机制

HSP病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，可能与感染、免疫调节紊乱、家族遗传等因素相关.Jauhola等在对199例HSP患儿的病例对照研究中发现，35.7%患儿发病前有链球菌感染的症状，表明HSP发病可能与链球菌感染有关[11]；Weiss等通过回顾性队列研究发现，除链球菌外，副流感病毒和金黄色葡萄球菌同样与HSP存在关联[12].这些病原菌的存在与遗传易感个体的其他自身免疫性疾病相关，也可能与机体感染后持续存在、残留的抗原或者自身抗原有关.Watanabe等报道了4起儿童接种流感疫苗之后诱发HSP的案例，发病年龄为4～7岁，接种疫苗后出现HSP症状时间为1～10 d，平均3.5 d[13].虽然流感疫苗诱发HSP的机制尚不清楚，但流感疫苗与患儿自身免疫之间可能存在某种联系，这种联系可以通过多种机制介导，包括对感染性抗原或疫苗的明胶、卵清蛋白和磷酸盐缓冲液等其他成分的应激反应免疫介导[14].Rigante等指出，昆虫叮咬、药物过敏、食物过敏等可诱发HSP，这提示过敏反应可能参与了HSP的发病[15].据报道，家族基因遗传也是导致HSP的危险因素，HLA-DRB1，MEFV，eNOS，TLR4，MCP1，IL17A，HSP70-2等基因均与HSP易感性有关，部分基因可能与HSP严重程度相关[16-22].

目前主流认为，HSP发病机制与机体免疫应答失调有关.免疫应答失调进一步诱导小血管炎症，表现为Th细胞亚群功能失调和外周血中细胞因子的强极化环境，并在小血管壁上沉积IgA和C3[23].一方面，在HSP急性期，存在Th1和Th2细胞失调和Th2介导的生物标志物如血清IgE、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、白细胞介素4(IL-4)水平升高现象，提示Th2细胞免疫应答发生了转变[24]；另一方面，多种血管运动和内皮功能调节基因通过介导多种细胞炎性因子的产生，参与炎症反应和内皮细胞活化的通路，如白细胞介素IL-17，IL-6，IL-1，IL-4和干扰素IFN-γ，TNF-α等.以上因素通过参与免疫应答产生IgA及其复合物，在机体沉积导致全身白细胞破裂性小血管炎.部分研究指出氧化应激、凝血通路在HSP血管炎的发病机制中发挥了重要作用[25-26]，但相关机制还有待研究.

3 临床表现

首先是皮肤，包括紫癜样皮疹、皮下水肿和其他非典型皮损.HSP患儿中，约90%的患儿可见紫癜样皮疹，多对称分布于四肢和(或)臀部表面，受重力作用影响，以双下肢为主，伴有或不伴瘙痒，压之不褪色，偶尔累及躯干、面部，较少累及脚底[27].最常见的皮损为可触及的紫癜，也可为较大面积瘀伤、斑疹、丘疹和荨麻疹等.HSP患儿中，约50%的患儿出现局部非凹陷性水肿.肿胀通常为无痛性，涉及多个区域，以手、脚踝及脚背部区域为主，眶周组织、嘴唇、前额和头皮较为罕见.皮下水肿的发病机制可能是由于炎症反应导致血管通透性增加.极少数患者因伴有严重的紫癜性肾病或蛋白丢失性肠病(PLE)，会出现凹陷性水肿.其他非典型皮损包括Kobner现象、Rumpel-Leede毛细血管脆弱现象和爆发性水疱现象.爆发性水疱现象通常在典型皮损发生后2周内出现，且与典型皮损分布特征相似，通常1个月内自动消退；水疱性病变可能与昆虫叮咬或已有的遗传性皮肤病有关[28].部分患儿皮肤病变进展为疱疹性、溃疡性、出血性、坏死性改变，占比不到2%[29].

其次是关节.1837年，HSP首次被描述与关节受累相关[3].有研究表明，HSP患儿关节受累的发生率可高达78%[30]，是仅次于皮肤表现的第二常见特征.关节症状常发生于负重大关节，以下肢关节为主，常出现单侧或双侧非侵袭性关节炎、关节痛、关节肿胀等.由于HSP关节症状表现温和，因此易被患者忽视和医生误诊，医生易将部分以关节为首发表现的患者与化脓性关节炎、类风湿关节炎、结核性关节炎、生长痛、扭伤等患者混淆.

第三是消化系统.1874年，有研究发现HSP患儿存在胃肠道受累、腹痛、呕吐和消化道出血等常见的症状[3].近几年的研究表明：有50%～80%HSP患儿存在胃肠道病变，但通常是良性的[31].一些严重的并发症也时有发生，如PLE、阑尾炎、肠套叠，消化道大量出血、胰腺炎、肝胆受累和肠穿孔等.其中与HSP相关的肠穿孔是一种罕见的并发症，发病率约为0.38%，严重时可以引起死亡[31].

第四是肾脏.1899年发现HSP可累及肾脏，被称为过敏性紫癜性肾炎(HSPN).20%～62%的HSP患者在发病后4～6周内出现HSPN[32].HSPN轻者表现为镜下血尿，重者表现为大量蛋白尿、肾病综合征、肾炎综合征，甚至出现急性肾功能不全；约1%～17%的患儿HSPN进展为肾功能衰竭或终末期肾病[11,33].

第五是其他系统.中枢神经系统(CNS)受累在HSP患儿中并不常见，少数患儿表现为后部可逆性脑病综合征(PRES)[34].PRES主要在突发高血压和肾损伤的情况下发生，特点是一过性血管源性水肿，临床表现为头痛、呕吐、癫痫、视力异常和运动障碍等症状，主要累及后部大脑区域.PRES患儿通常预后良好，部分患儿可能会出现脑梗死、出血和细胞毒性水肿及持续性脑损伤.另有研究显示：大约有20%的HSP男性患儿累及生殖系统，多表现为阴囊增厚，单侧或双侧阴囊发红、肿胀，通常有中度压痛，少数表现为附睾炎、阴囊鞘膜积液、睾丸血肿或精索肿胀；儿童心脏受累患者罕见，极少数出现心肌缺血或梗死，部分可并发肺部相关疾病[11].

4 辅助检查

目前，HSP患儿尚无特异性辅助检查方法，检查目的是了解病情、评估并发症以及排除其他疾病.

首先是实验室检查.血清淀粉样蛋白A(SAA)、白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)水平在机体感染时有所升高，对HSP的早期诊断具有临床意义[35].Cohen等[36]提出CRP 45 mg·L-1是决定患儿住院时间长短的主要指标之一.镜下血尿和蛋白尿是肾脏受累最常见的表现，当合并有肾病或PLE，血清白蛋白可降低.Chen等[37]发现HSPN患儿尿胱抑素C和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白水平明显升高.

其次是影像学检查.超声、X线和CT检查常用于HSP并发症诊断，如肠套叠、肠穿孔、肠梗阻等.其中CT扫描，尤其是多层计算机断层扫描，对诊断肠缺血有一定临床意义.动脉造影是明确肠缺血诊断的金标准，但由于其具有侵入性而难以开展.当临床表现缺乏特异性时，应尽早行内镜检查，以便为诊断提供依据.颅脑CT和磁共振扫描对PRES早期诊断有重要意义，其影像学特征是潜在的可逆性枕侧异常[38].

5 诊断标准

2006年，欧洲抗风湿病联盟和欧洲儿科风湿病学会制定了“共识标准”，并与儿科风湿病国际试验组织联合验证了这些标准[30,39].标准显示，HSP确诊的必要条件是可触及皮疹，并伴以下中1条或多条：腹痛(通常为弥漫性)；关节炎或关节痛；肾损害(血尿伴或不伴蛋白尿)；组织病理学上有IgA沉积.2012年，中华儿科分会免疫学组发布儿童HSP循证诊治相关建议[40]，其中诊断标准参考了上述共识标准.

6 治疗

国外学者提出HSP患儿住院标准，包括睾丸炎、中度腹痛或严重腹痛、涉及2个以上关节的关节炎、蛋白尿、消化道出血的明确证据、不能行走在内的6项临床标准，符合其中1项或多项，则建议住院治疗[41].HSP具有自限性，通常单纯皮疹不需要治疗干预.但在罕见的皮肤并发症的情况下，如出血性大疱病变，免疫抑制剂与糖皮质激素治疗(CS)往往是必要的，其他治疗如输注免疫球蛋白(IVIG)以控制炎症和限制炎症坏死范围同样有效.非甾体类抗炎药常用于中度至重度关节受累的儿童.Hernstadt等提出，CS治疗持续2周后逐渐减少，可以减轻关节及腹部疼痛的严重程度和持续时间[42].但由于CS治疗可能存在掩盖肠穿孔症状的风险且缺乏对肾脏的保护，因此对其使用仍需谨慎.Weiss等通过对15篇关于糖皮质激素对HSP影响的论文进行系统回顾和数据总结，发现急性期使用CS治疗可以有效降低腹痛持续时间及持续性肾病发生率，且手术干预也可能降低HSP复发率[43].Trapani等使用多因素分析得出，CS治疗与HSP复发率独立相关，且急性期使用CS治疗会增加HSP患儿胃肠道及肾脏受累风险[4].综上所述，对于使用CS治疗急性期HSP患儿，目前存在争议.HSPN治疗方法主要与肾脏活检病理学分期相关.采用单纯的肾脏保护治疗、CS治疗和免疫抑制治疗，可能有助于减少蛋白尿和延缓疾病进展，但严重肾脏受累的患者通常需要CS治疗与其他免疫抑制剂、护肾及抗高血压药联合使用.HSP累及CNS时，应监测HSP患儿的血压和肾功能，确保抗高血压药物和抗惊厥药物及时介入是预防HSP合并PRES进展为不可逆神经损伤甚至死亡的决定因素[34].严重难治性HSP的治疗包括CS静脉冲击治疗或免疫调节治疗，如静脉注射IVIG、甲氨蝶呤、利妥昔单抗以及血浆置换等.

7 预后及随访

HSP是一种自限性疾病，病程通常持续8周以内，平均4周，预后一般较好，但在儿童中常见复发.Trapani等报道，HSP复发与高ESR值及急性期使用CS治疗呈正相关，而与白细胞数、血红蛋白浓度、IgA值、关节、腹部及肾脏受累无相关性(P<0.05)[4].然而，与Trapani等报道不同，Calvo-Rio等研究表明，HSP复发与关节及胃肠道受累呈正相关，与既往感染呈负相关[9]；他们进一步研究发现，儿童HSP最佳预测因素是关节受累，而与血沉值无相关性[9].Lei等指出，HSP复发与患儿既往变应性鼻炎病史、HSPN病史及其急性期使用CS治疗相关[10].虽然近年来关于HSP复发的预测研究较多，包括关节和胃肠道受累程度、感染史、血沉升降情况、ST治疗、既往变应性鼻炎病史和肾脏表现等[4,9-10]，但是相关结果并不一致，存在争议，还需进一步开展深层次的大数据临床研究.HSP长期预后主要取决于肾脏受累的严重程度，有20%～62%的HSP患儿可能累及肾脏，有1%～17%的HSPN患儿病情进展为肾功能衰竭或终末期肾病.相关研究指出，男童10岁以上、严重胃肠道症状(腹痛、消化道出血、严重肠绞痛)、阴囊受累、关节炎(或关节痛)、持续(或复发性)紫癜、WBC值大于15×109/L、血小板值大于500×109/L、抗链球菌溶血素“O”(ASO)升高、肥胖、D-二聚体增加和低补体C3血症，是HSP肾损害的潜在危险因素[8,35,44].

Narchi等报道，HSP 2个月发生肾脏受累比例为90%，6个月为97%.由于HSP患儿预后与肾脏受累相关，因此建议在前2个月每周进行1次尿液分析，HSPN患儿应随访6个月以上，个别患儿应持续随访数年甚至终身[45].Jauhola等通过对223例HSP患者的研究指出，肾脏受累与HSP复发相关，平均发生于HSP确诊后14天(以1个月为最多)，2个月后发生HSPN的风险低于2%，因此也建议在前2个月每周进行1次尿液分析，对复发HSP及HSPN患者应随访6个月以上[11].Lei等总结分析了1 002例HSP患者的临床资料，发现HSP首次复发的平均时间为9.2个月，再次复发的平均时间为6.4个月，因此为了尽早发现复发HSP，并预防其对患儿造成严重损害，建议首次HSP发病预后至少随访9.2个月，再次发病预后至少随访6.4个月[10].

8 结语

目前，HSP病因及发病机制尚未完全明确，免疫及遗传因素在HSP发病过程中的作用机制还需进一步研究.由于在临床上HSP缺乏特异性的检查手段，其诊断依据主要是患儿症状及体征，因此当患儿出现相关表现时应高度重视.但当患儿出现罕见或少见的临床表现时，组织病理学的的检查分析则尤其重要.国内外至今尚无特异性及统一性的治疗方案，病情轻者多以对症治疗为主，病情重者多采用激素等个体化治疗，但相关的治疗方案还需要大样本、多中心RTC研究以及循证医学验证.HSP短期预后较好，长期预后主要与肾脏受累程度相关，而减少肾脏受累的关键在于早发现、早诊断、早治疗，因此，建议首次HSP发病预后至少随访9.2个月，再次发病预后至少随访6.4个月.