新型冠状病毒肺炎诊治要点浅析

邓国防 雷建平

2019年12月以来，湖北省武汉市发现多例不明原因肺炎患者；经相关病毒分型检测，2020年1月7日，实验室检出一种新型冠状病毒，1月10日完成了病毒核酸序列检测。1月12日，WHO[1]发布了针对疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床处置指南。 2月8日，中华人民共和国国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制成员决定，将新型冠状病毒感染的肺炎暂命名为“新型冠状病毒肺炎”(简称“新冠肺炎”，英文名称: novel coronavirus pneumonia,NCP)。2月11日，WHO将此次由新型冠状病毒引发的疾病正式命名为“coronavirus disease 2019(COVID-19)”。2月21日，中华人民共和国国家卫生健康委员会(简称“卫健委”)将“新型冠状病毒肺炎”英文名称修订为“COVID-19”，与WHO的命名保持一致，中文名称保持不变。3月3日，国家卫健委发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]。与第六版比较，第七版有较大的变化，为临床诊治提供了更为详实的指导意见。截至目前，新冠肺炎给我国带来了巨大的损失，严重威胁着人们的健康和生命。2个月来，通过全国医务人员和科技工作者的日夜奋战和共同攻关，对该疾病取得了重要认识和诊疗经验，也有较多专家从不同角度、不同专业对该疾病进行了及时详细的阐述和经验分享。由于诊疗方案和相关进展仍在不断更新，为更好地增强对新冠肺炎的理解和认识，笔者现就目前新冠肺炎的有关诊疗要点作一简要概述。不当之处，请不吝指正。

一、新冠肺炎的免疫病理特点

1.免疫学特点：由于是新的病原体，人类对其不具有获得性免疫力，新冠肺炎的发病和预后，早期主要与非获得性或称非特异性免疫相关。其后续过程中获得性免疫力逐渐形成并成熟则与痊愈相关。不同个体的机体免疫能力和免疫状态不一样；感染者所感染的新型冠状病毒(2019-nCoV)的数量、活性状态和毒力也可以不同。对于大部分感染者，感染过程是一个自限性过程。其中一部分不会有发病的表现，经历感染自限后则获得特异性免疫力。部分感染者发生新冠肺炎。在发生新冠肺炎的患者中，大部分通过自身非特异性免疫力的调整，将早期较强的非特异性免疫反应在控制和消灭病毒的过程中得到自限，随着获得特异性免疫力的逐渐形成并完善，病情得以痊愈。另一部分非特异性免疫过激反应持续增强者，则可通过过度免疫造成肺组织和细胞的严重损伤甚至危及生命。有研究者对死亡组患者治疗期间的外周血进行流式细胞仪分析，发现外周血中CD4和CD8 T淋巴细胞数量减少，但是状态却过度活化，表现为辅助性T细胞(Th)17增加和CD8 T淋巴细胞的高细胞毒性[3-4]。还发现多种炎性细胞因子升高，D -二聚体升高。认为淋巴细胞减少是新冠肺炎患者的常见特征。病毒激发的细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)”、凝血激活，这些可能是疾病严重程度和死亡相关的关键因素。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)≥3.13时病情发展为危重症的可能性更高[3-4]。这应该是患者体内中性粒细胞极度动员的非特异性免疫反应高度过激的表现。

2. 病理学特点：随着解剖例数的增加和对死亡患者的临床资料分析，对新冠肺炎的病理认识也逐渐增加。目前，认为肺脏病理损伤主要表现为不同程度的实变[2]。肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，易见多核巨细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。Ⅱ型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔内血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂或囊腔形成。电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见2019-nCoV颗粒。免疫组织化学染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈2019-nCoV抗原阳性，逆转录-聚合酶链反应 (reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)检测2019-nCoV核酸阳性。这是目前为止最全的有关新冠肺炎病理机制表述。有作者认为其病理特征与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)非常相似[3,5]，但纤维化和实变没有SARS导致的严重，而渗出反应较SARS明显，考虑与病程较短有关。

二、 新冠肺炎的临床诊断特点

1. 临床表现：国内报道，大多数新冠肺炎患者在发病初期表现为发热，伴或不伴呼吸道症状，以干咳为主要表现[4,6-8]。有少部分患者起病时发热并不明显，甚至不发热，仅表现为干咳。重症患者逐渐进展为呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和(或)脓毒性休克、多脏器功能衰竭(MODS)等[4,6-8]。Huang等[9]报道了首批41例因2019-nCoV感染转入武汉定点医院接受救治患者的临床特点，发现感染前驱症状包括发热、干咳、全身无力等非特异性表现，与其他人冠状病毒感染相比，2019-nCoV感染的上呼吸道症状并不突出。钟南山院士团队总结分析了全国1099例确诊2019-nCoV感染急性呼吸道疾病(新冠肺炎)患者资料[10]，研究发现，在就诊时有发热症状者仅43.8%，但住院后发热发生率达到87.9%，发生重症肺炎患者15.7%；23.9%的非重症患者及5.2%的重症患者初次就诊时影像学检查正常。这些不典型临床表现均需要高度注意，以免漏诊或误诊。而且部分儿童及新生儿患者症状也可不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促；但儿童患者症状相对较轻。而孕产妇临床过程与同龄患者相近[2]。

2. 临床诊断：疑似患者同时具备以下病原学或血清学证据之一者[2]，即可确诊为新冠肺炎：(1)实时荧光RT-PCR检测2019-nCoV核酸阳性；(2)病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源；(3)血清2019-nCoV特异性IgM抗体和IgG抗体阳性；血清2019-nCoV特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。最近增加的第3条诊断依据是因近期新的诊断方法问世，即采用胶体金、化学发光法或酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清2019-nCoV特异性抗体(IgG和IgM)，可以弥补核酸检测的不足，具有非常大的补充作用，进一步提高了新冠肺炎的确诊率。

三、新冠肺炎临床检测指标的预警作用[2]

1. 成人危重症预警指标：(1)外周血淋巴细胞进行性下降；(2)外周血炎症因子如白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白进行性上升；(3)乳酸进行性升高；(4)肺内病变在短期内迅速进展。

2. 儿童危重症预警指标：(1)呼吸频率加快；(2)精神反应差、嗜睡；(3)乳酸进行性升高；(4)影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展；(5)3月龄以下的婴儿或有基础疾病(先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等)，有免疫缺陷或低下(长期使用免疫抑制剂)。

危重症预警指标是临床较为实用的判断指标，也是多数临床专家从一线总结出来的宝贵经验[6]。从全国统计数据来看，约85%左右新冠肺炎是轻型和普通型患者，但在临床实践中却发现有些患者病情会突然加重，迅速进展为重型或危重型，增加病死率。有这些预警指标，就可以及时发现这些患者，并给予重点关注，严密监测，及时处理，从而降低病死率。当然，这些指标能否真正起到预警作用，尚有待于临床实践的验证。

四、新冠肺炎的治疗原则

总体治疗方案以对症支持治疗为主，抗病毒同时预防继发细菌或真菌感染，对于发生ARDS的患者应用糖皮质激素、血液净化、大剂量广谱蛋白酶抑制剂(乌司他汀)或IL-6拮抗剂(托珠单抗)等控制炎症风暴，重症及危重症患者及时使用呼吸支持[氧疗、高流量鼻导管氧疗或无创机械通气、有创机械通气，以及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)]治疗。但需要注意以下几点：

1. 抗病毒药物的应用：抗病毒治疗是首要措施。但截至目前，仍然没有经过严格随机对照临床试验(RCT)证实疗效的抗病毒药物，诸多药物还在临床试验探索过程中。根据第七版诊疗方案，增加了磷酸氯喹作为治疗药物。多数患者使用洛匹那韦-利托那韦(lopinavir- ritonavir)(克力芝)和法匹拉韦。瑞德西韦应该是目前有希望的药物，因为要求的浓度低活性好，但揭盲要到4月27日，估计研究结果对本次疫情控制不能提供重要支撑作用。不建议同时应用3种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的药物不良反应时应停止使用相关药物。另外，新冠肺炎治愈后的康复者血浆用于重症患者的救治也取得了初步临床疗效。

2. 糖皮质激素的应用：目前仍存在一定争议，因为没有严格的多中心大样本随机对照试验以证实糖皮质激素的作用。在新冠肺炎患者中需谨慎使用，严格把握适应证和用量，使用剂量应该结合患者基础疾病和感染严重程度予以个体化使用。对于新冠肺炎患者，早期、轻症不建议使用糖皮质激素，若病情进展迅速的过激性非特异性免疫反应持续加重并已出现肺损伤的患者，或影像学检查显示肺内病变明显进展，应尽早给予合理的糖皮质激素治疗[11]，疗程一般为5～7 d，根据病情缓解程度酌情减量或停用[12]。重点是对重症患者使用糖皮质激素的时机把握，要在出现肺损伤等ARDS早期表现时即进行干预，避免出现严重的呼吸衰竭而错过最佳治疗时机。

3. 容量管理应严格控制：由于炎症，肺内小血管特别是毛细血管充血，炎症反应加重时毛细血管渗漏性增加，蛋白质漏入肺间质，血管壁调控血管内外渗透压的机制失控，首先造成肺间质水肿，继而肺泡内水肿、ARDS发生并进行性加重。不适当的容量增加会加重肺水肿，迅速加重呼吸衰竭甚至促使患者死亡。

4. 合理治疗原有基础疾病：由于人类对2019-nCoV普遍缺乏特异性免疫力，普遍具有易感性，所以健康者与有基础疾病者都可能患新冠肺炎，包括糖尿病、高血压病、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、支原体肺炎、肝炎及肾脏疾病等患者。对新冠肺炎患者应注意通过问诊及检查发现患者的基础疾病，并给予合理的治疗。

5. 抗新冠肺炎疫苗：是防控的优选，但从近期研发进展来看，还难以短时间内应用于临床。

6.ECOM的使用[2]：对于严重ARDS患者，建议进行肺复张。在人力资源充足的情况下，每天应当进行12 h以上的俯卧位通气。俯卧位机械通气效果不佳者，如条件允许，应当尽快考虑采用ECMO治疗。其相关指征为：(1)在吸入的氧浓度分数(FiO2)>90%时，氧合指数<80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，持续3～4 h以上；(2)气道平台压≥35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。单纯呼吸衰竭患者，首选静脉-静脉(VV)-ECMO模式；若需要循环支持，则选用静脉-动脉(VA)-ECMO 模式。在基础疾病得以控制，心肺功能有恢复迹象时，可开始进行撤机试验。

五、问题与展望

自2003年SARS疫情以来，我国对新发-再发-突发急性呼吸道传染病的发现、救治和防控能力发生了巨大的变化。但2020年再次重演了与SARS疫情开始前期极为相似的一幕，不能不说明我们医疗机构和疾病防控体系仍然存在薄弱环节，对此类疾病平时备战和紧急应对的意识、能力、机制和流程仍存在较多缺陷[13]。正如习近平主席指出：“这场疫情对全国各级疾控中心的应急处置能力是一次大考，这次抗击疫情斗争暴露出许多不足。要把全国疾控体系建设作为一项根本性建设来抓，加强各级防控人才、科研力量、立法等建设，推进疾控体系现代化”。由于新冠肺炎是突发新发传染病，尽管当前新冠肺炎的诊治还存在一些问题，但随着病理学、分子生物学、免疫学等检查手段的提升，各项新技术新药物的研究应用，相信新冠肺炎诊治进展必将迎来更好的前景。在以习近平同志为核心的党中央坚强领导下，我们一定能够打赢新冠肺炎疫情防控的总体战、阻击战。