子宫血管周上皮样细胞肿瘤七例误诊临床分析

戈 瑶，贾 妍，杨淑莉，崔满华

子宫血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一种少见的间叶来源肿瘤，子宫PEComa的生物学性质目前未明，有文献报道其存在恶性病变的风险，目前治疗方案仍以手术为主，辅助治疗方案效果尚待观察。本文回顾性分析我院2011年1月—2017年12月收治的7例子宫PEComa误诊患者临床资料，并结合相关文献，讨论子宫PEComa的临床表现、病理及免疫表型特点、诊断与鉴别诊断和治疗预后情况，旨在提高临床医师对本病的诊治水平。

1 临床资料

1.1一般资料 7例子宫PEComa患者，年龄20～66岁，中位年龄49岁，生育期1例，围绝经期4例，绝经期2例。入院原因多为下腹部不适、阴道异常出血、“子宫肿物”生长速度过快、腹部可触及包块、经量过多。除2例绝经期女性有高血压基础疾病外，余未见特殊基础疾病。

1.2临床表现 7例均无特异性临床表现，表现为下腹部不适4例、绝经后阴道出血2例，“子宫肿物”生长速度过快、腹部包块、经量过多各1例。术中可见肿瘤质地均较柔软、细腻，无包膜，2例伴有出血及坏死等改变，并可出现腹痛、腹部包块、盆腔积液、阴道出血等症状；5例肿瘤与周围组织界限清楚，但2例呈浸润性生长。7例术前均行妇科超声检查，且怀疑为子宫内膜病变及盆腔肿物者行肿瘤标志物癌抗原125及癌抗原19-9等检测均未见明显异常。临床表现及医技检查结果见表1。

表1 子宫血管周上皮样细胞肿瘤7例临床特征

1.3误诊情况 7例术前均未诊断为子宫PEComa，诊断为子宫腺肌症合并子宫肌瘤2例、盆腔肿物及子宫肌瘤各2例、子宫内膜病变1例。2011～2013年每年分别误诊1例、1例、2例，误诊率0.30%、0.10%、0.09%；2015～2017年每年分别误诊1例，误诊率0.05%、0.11%、0.20%。

1.4确诊、治疗及预后 7例均行手术治疗，术中病理提示为恶性PEComa 3例，良性PEComa及潜在恶性PEComa各2例。2例良性子宫PEComa，予子宫全切除术及子宫病变切除术各1例；2例潜在恶性子宫PEComa，予子宫全切除术及子宫病变切除术各1例；3例恶性患者分别行全子宫+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫术、全子宫+双侧附件切除术、全子宫+双侧输卵管切除术。7例经术后病理及免疫组织化学染色(免疫组化)证实诊断，除1例因个人原因未行免疫组化外，余6例HMB45均阳性，其中2例局灶阳性；4例SMA、Desmin及H-Caldesmon阳性。7例免疫组化结果见表2，典型病理图片见图1。7例术后仅3例(恶性2例、潜在恶性1例)随访成功，此3例术前及术后均未行辅助治疗，随访17～76个月均未发生肿瘤复发及转移。

表2 子宫血管周上皮样细胞肿瘤7例免疫组织化学染色结果

2 讨论

2.1发展与认识 对于PEComa的认识，起初来源于肾和肝血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞“糖”瘤及淋巴管平滑肌瘤病。PEComa最初是由Zamboni等[1]于1996年提出，定义为一个包括所有具有血管周上皮样细胞的病变集团。2001年世界卫生组织将PEComa定义为由血管周上皮样细胞组成的间叶性肿瘤，且在免疫表型和组织学上有鲜明的特点[2]。目前，PEComa肿瘤家族包括肝和肾血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病、肺透明细胞“糖”瘤、肝镰状韧带/圆韧带透明细胞肌黑色素细胞瘤[3]以及发生于腹盆腔、消化道、泌尿生殖道、周围软组织和皮肤等部位的非特殊类型的PEComa。子宫是非特殊类型PEComa的最好发部位，大部分发生于子宫体部，少部分见于子宫颈部，但恶性者尤为少见[4]。

图1 子宫血管周上皮样细胞肿瘤患者典型病理图片(HE染色)

a.100倍镜下可见大量肿瘤细胞呈片状及巢状分布，细胞质丰富透亮，胞浆呈微嗜酸性，核小，呈圆形或椭圆形，可见小核仁；b.100倍镜下可见肿瘤细胞呈弥漫浸润分布，胞浆丰富，可见明显的网络状薄壁血管，间质为丰富的血窦;c.400倍镜下可见瘤细胞多围绕血管呈片状、巢状分布，部分区域可呈放射状分布，上皮样细胞多紧邻血管周围分布，类似平滑肌细胞的梭形细胞则离血管较远；d.200倍镜下可见视野内大面积出血及凝固性坏死分布

2.2临床及病理学特征 PEComa对于女性生殖系统而言，好发于子宫，常位于子宫体浆膜下及肌壁间，也有少数患者发生于宫颈及子宫黏膜下[5]。文献报道该病常单发，少数多发，直径多在4～30 cm。PEComa较易发生出血及破裂等情况，一旦破裂可导致腹腔内出血，出血量较多、出血速度较快时，甚至可出现失血性休克等症状。子宫PEComa患者年龄范围较广，但多为中年女性。本病常见症状为阴道出血、子宫占位、腹部包块、腹痛等[6-7]，患者多因上述症状就诊，部分患者为手术及体检时偶然发现。患者入院后多初步诊断为子宫肌瘤，手术后病理结果常需免疫组化辅助才可确认为PEComa。我院收治的7例子宫PEComa中，4例初步诊断为子宫多发肌瘤，且其中2例合并子宫腺肌症；另有2例初步诊断为盆腔肿物，手术过程中发现肿物位于子宫体浆膜下，且直径均>5 cm，伴有出血或破溃等情况；1例初步诊断为子宫内膜病变，术中发现病变位于子宫黏膜下。本文7例发现时多为围绝经期，1例为生育期，部分为绝经期，与文献报道相符。

子宫PEComa并无典型的临床表现，诊断主要依赖病理免疫学检查。PEComa的病理大体特征为：肿瘤切面可呈灰白色、灰褐色、灰粉色、灰黄色或多色相间，边界多清楚，少数边界模糊，多无包膜，质地柔软且常较细腻；当肿瘤较大时常伴有出血、破溃、坏死、囊性变等；瘤体多数与周围组织界限清楚，但部分可见浸润性生长。镜下特征：瘤细胞常由巢状或片状上皮细胞构成，偶见血管壁含透明颗粒嗜酸性胞质的梭形细胞[8]；细胞质丰富透亮，胞浆呈微嗜酸性，核小，呈圆形或椭圆形，可见小核仁，部分患者可见多核巨细胞和蜘蛛细胞；瘤细胞多围绕血管呈片状、巢状分布，部分区域可呈放射状分布，上皮样细胞多紧邻血管周围分布，类似平滑肌细胞的梭形细胞则离血管较远[9]。PEComa免疫学表现为特征性联合表达肌源性和黑色素生成标记，其中肌源性标记主要为SMA、Calponin、Desmin等，黑色素生成标记为HMB45、MelanA、MITF等；而其中黑色素生成标记阳性对于PEComa的诊断意义非凡。值得注意的是，HMB45在几乎所有的PEComa细胞中均阳性表达，但部分患者仅在单个细胞胞质中表达，由此就造成了部分患者漏诊。文献报道仅80%的病案显示HMB45与SMA均为阳性表达，因此若SMA表达阴性时并不能排除PEComa的诊断[10]。肌源性标记与黑色素生成标记表达情况并不完全一致，约80%的病例可出现双重表达[11]。本院收治的7例中除1例因个人原因未行免疫组化外，余6例HMB45均阳性表达，其中2例表现为局灶阳性；4例表现为SMA、Desmin及H-Caldesmon阳性，且存在平行关系。

2.3良恶性诊断标准 影像学检查对于妇科肿瘤的初步诊断通常有着至关重要的提示作用，然而对于子宫PEComa而言，影像学检查一般只能起到初步筛查作用，诊断意义不大。且子宫PEComa的临床表现不具备特征性，故常与子宫肌瘤、盆腔肿物、子宫内膜息肉等混淆。且大部分患者可依据术后病理检查确诊，术前诊断难度极高。相对而言，对于“肌瘤”短时间内迅速增长，绝经后阴道不规律出血，子宫浆膜下巨大肿物患者应引起警惕。同时，考虑到部分子宫PEComa具有恶性行为，易出现肺部、肝脏、骨远处转移[12]或并发淋巴结转移等情况，导致患者预后差、复发率高、远期生存率低等。因此，尽早诊断子宫PEComa,同时明确其是否具备恶性潜能，对于临床工作者及患者均极为重要。

然而，由于PEComa生物学行为的不确定性、发病率较低及缺乏大规模数据研究等因素，目前尚无统一的PEComa生物学诊断标准。当前较为公认的PEComa良恶性诊断标准为：良性：直径<5 cm，无浸润，核级不高，细胞不密集，核分裂象<1/50高倍视野，无坏死，无脉管侵犯。潜在恶性：仅有核多形性，或仅直径>5 cm。恶性PEComa符合以下2项以上条件：①直径>5 cm；②有浸润；③有高级别的核；④细胞密集；⑤核分裂象>1/50高倍视野；⑥有坏死；⑦有脉管侵犯[13]。近期，Schoolmeester等[14]应用统计学数据提出了新的诊断参考意见，即排除恶性PEComa应少于以下4个特征：①肿瘤直径≥5 cm；②呈浸润性生长；③存在凝固性坏死；④核异型性明显，核分裂象≥1/50高倍视野。同时Ki67对于判断PEComa的转移情况可能有参考意义，一般来说，Ki67阳性率>5%就有可能出现肿瘤转移[15]。对于子宫PEComa而言，病理检查结合免疫组化是其诊断金标准。

2.4鉴别诊断 由于子宫PEComa临床表现无特异性，因此病理检查结合免疫组化是鉴别PEComa与其他肿瘤的重要手段。一般情况下，子宫PEComa需与以下几种肿瘤鉴别：①上皮样平滑肌瘤：上皮样平滑肌瘤以上皮样细胞为主，约1/4为透明细胞，细胞呈圆形、梭形或多边形，胞浆呈嗜酸性；而PEComa细胞胞浆多透明或呈嗜酸性。更具有鉴别意义的是上皮样平滑肌瘤无网络状薄壁血管，HMB45常阴性表现，而SMA全部阳性表达。但文献报道个别上皮样平滑肌瘤HMB45可阳性表达，且肿瘤细胞数量较少[16]。②子宫内膜间质肉瘤：子宫内膜间质肉瘤HMB45几乎均阴性表达，但CD10呈弥散性强阳性表达，而PEComa CD10仅部分表达。值得注意的是，绝大多数子宫内膜间质肉瘤雌、孕激素受体均为阳性，而PEComa仅部分表达。③透明细胞肉瘤：透明细胞肉瘤细胞胞质透明或呈嗜酸性，呈巢状或束状排列，部分可见多核细胞，部分区域可见粗大的胶原纤维束，但其缺乏特殊的血管周上皮样细胞排列，HMB45、S-100均阳性表达，而PEComa中S-100几乎均阴性表达。④转移性恶性黑色素瘤：恶性黑色素瘤S-100几乎均为阳性表达，而SMA阴性表达；而PEComa中SMA一般为阳性表达，S-100阴性或极少阳性表达。

2.5误诊原因分析 本文7例误诊疾病为子宫肌瘤、子宫腺肌症、盆腔肿物、子宫内膜病变。误诊原因首先在于子宫PEComa并无诊断性临床特征，患者主要因肿瘤发生部位特殊、生长速度过快、肿瘤破溃等原因出现腹部可触及包块、月经量异常、剧烈腹痛、阴道不规律出血、下腹部不适等症状；其次，该病目前发病率极低，缺乏大规模数据统计，接诊医师对于超声、MRI、CT、肿瘤标志物等辅助检查项目缺乏准确的认识，无法为其术前诊断提供参考依据；第三，目前子宫PEComa的发病原因及机制尚未有统一定论，对于发病高危因素缺乏准确认知，无法准确判断高危人群；第四，子宫PEComa的诊断主要依据病理免疫组化结果，同时需经验丰富的病理科医师进行诊断，而根据该病特点，极少有医师会在术前行诊断性穿刺，故术前及术中确诊的可能性较低。

2.6治疗及预后 手术一般是子宫PEComa首选的治疗方案，手术方式包括单纯肿瘤病灶切除术、全子宫切除术、全子宫+双侧附件切除术等。值得注意的是，由于诊断的困难性，一般术中病理结果不能准确诊断PEComa，多数为怀疑诊断，因此一般多由手术医师依据临床经验并综合考虑患者年龄、生育要求、瘤体大小、瘤体与周围组织关系以及肿瘤是否存在破溃、坏死、出血等情况判断手术范围。由于妇科PEComa目前尚缺乏治疗指南，手术完整切除、术后定期随访仍是目前本病主要的治疗手段。就目前来看，保留生育功能手术仅在考虑肿瘤良性、瘤体较小的情况下适用[17]。因PEComa为间叶组织来源肿瘤，故部分学者提出可选用化疗药物行辅助治疗，但至今大多数学者认为PEComa对放化疗不敏感，且有效治疗方案不明确[18]。近年来，有学者报道用雷帕霉索靶蛋白(mTOR)抑制剂驮瑞塞尔[19]与mTOR抑制剂西罗莫斯[20]治疗PEComa取得了较好的效果，提示mTOR抑制剂在PEComa靶向治疗中有积极意义，但由于本病发病率低，术前和术中诊断困难等原因，其具体治疗效果仍有待进一步观察。

一般若PEComa病理结果提示为恶性或潜在恶性，则部分患者手术后可能需行辅助治疗，但目前资料显示，手术联合辅助放化疗患者复发率高于单纯手术切除患者，考虑原因为单纯切除者多为良性或低度恶性患者，而辅助治疗者多为恶性患者[21]，虽然该结论有待进一步观察，但是这样的结论提示术后辅助治疗对于恶性PEComa的治疗有效性仍未能明确。本文7例术后仅3例(恶性2例、潜在恶性1例)随访成功，此3例术前及术后均未行辅助治疗，随访17～76个月均未发生肿瘤复发及转移。鉴于随访时间相对较短，不能排除上述患者日后复发及转移的可能性，故仍有待于进一步随访观察。

由上述相关论述可考虑，恶性及潜在恶性子宫PEComa患者行手术治疗后，若手术范围足够，是否可先行观察，不给予辅助治疗，定期复查，待发现复发及转移情况后再给予相应治疗，以免对患者造成过度伤害；另一方面由于辅助治疗效果的不确定性，术前及术后的辅助治疗在一定程度上可能会对患者造成较大的伤害。与此同时，由于目前对于恶性子宫PEComa的复发及转移时间无明确报道，因此长期随访观察、定期检查对于恶性或潜在恶性子宫PEComa患者至关重要。

综上，子宫PEComa是一种非常罕见的女性生殖系统肿瘤，临床表现无特异性、术前诊断困难，病理联合免疫组化为其诊断金标准。目前该病尚无完善的治疗体系，多行手术治疗，且手术范围多根据术者的临床经验进行选择。对于手术治疗后患者是否进行相关的辅助治疗目前争议较大，无明确临床证据表明术前及术后辅助治疗有明显的临床效果。目前本病尚无复发及转移的大致时间，因此长期随访是及时发现其复发、转移并及时治疗的关键。