持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者肿瘤标志物的影响

刘扬帆 万里新 高建步 屈中玉 孙星 赵得堡 王文廉 宋菲

(南阳市中心医院，河南 南阳 473009)

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，对患者的生活质量和生存期均造成严重的影响。常规胸腔灌注化疗是以往临床治疗恶性胸腔积液的常用手段，虽能减少胸腔积液生成，杀灭局部癌细胞，但难以达到理想的治疗效果〔1〕。临床实践发现，热灌注化疗治疗恶性胸腔积液疗效显著，能在患者胸腔内灌注大量含有化疗药物的恒温灌注液，具有操作简单、安全、有效、不良反应小、患者依从性好等特点〔2,3〕。肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放入血的特异性产物。对血清中肿瘤标志物测定能辅助诊断肿瘤，在恶性胸腔积液的诊断中被广泛使用〔4〕。本研究探讨持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2016年3月至2018年12月南阳市中心医院接诊的老年恶性胸腔积液患者88例，经医院伦理委员会审核批准。将88例患者按随机数字表法分为两组，对照组44例，男30例，女14例；年龄62～77〔平均(66.31±4.28)〕岁；原发疾病：食管癌2例，胃癌3例，胰腺癌5例，结直肠癌10例，卵巢癌24例。研究组44例，男32例，女12例；年龄61～78〔平均(66.34±4.26)〕岁；原发疾病：食管癌1例，胃癌3例，胰腺癌6例，结直肠癌9例，卵巢癌25例。纳入标准：经细胞学或病理学确诊为癌性胸腔积液，经胸部X线、B超等证实有大量胸腔积液；肝、肾功能正常；健康状况Karnofsky功能状态(KPS)评分>50分；自愿加入本研究且签署知情同意书者。排除标准：呼吸道感染者；精神疾病者，依从性差者；认知功能障碍者；入组前1个月接受腹腔、胸腔药物灌注治疗者或全身化疗者。对照组和研究组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

1.2方法 研究组实施持续热灌注化疗：患者取坐位后，采用购自吉林省迈达医疗器械有限公司的RHL-2000A型体腔热灌注治疗系统超声定位胸水。确定胸水部位和胸腔穿刺点后，以20～22 cm直径的套管针置管，一侧连接循环管的出路，另外一侧连接循环管的入路。引流胸水后连接TEL 200热灌注化疗机，胸腔积液充分引流后将约43℃的1 000～2 000 ml 0.9%氯化钠注射液经热灌注化疗机注入胸腔，以400 ml/min流速，单循环3次。再次灌注0.9%氯化钠注射液500 ml。将5 mg地塞米松和50 mg/m2顺铂注入胸腔内，1次/w，连续治疗1个疗程，1个疗程为3 w。给予对照组常规灌注化疗，穿刺胸腔后，实施胸腔液引流操作，待充分引流胸腔积液后，胸腔内灌注50 mg/m2顺铂。

1.3观察指标 ①疗效评价标准〔5〕。完全缓解(CR)：积液和临床症状消失，维持>4 w；部分缓解(PR)：积液明显减少(>50%)，临床症状明显改善，维持>3 w；稳定(SD)：积液减少<50%或增加≤25%；进展(PD)：积液较治疗前增加或4 w内恢复原状。CR率和PR率之和为总有效率。②肿瘤标志物：收集两组患者治疗前、治疗3 w后5 ml外周静脉血，置入分离胶的真空管中，实施10 min的3 000 r/min离心操作，分离上清液，放置在-80℃冰箱待测。采用罗氏E170全自动免疫分析仪测定癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)125、CA153、CA199、细胞角质素片段抗原(CYFRA)21-1、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。③参考KPS评分〔6〕标准评估两组患者治疗前、治疗3 w后生活功能状态，以评定患者生活质量，总分100分，评分越高则患者生活质量越好。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行χ2、t及秩和检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)，n=44〕

2.2两组肿瘤标志物水平比较 治疗前两组CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平较治疗前均有明显降低，研究组降低幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各肿瘤标志物水平比较

2.3两组生活质量比较 治疗前两组KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组KPS评分均显著高于治疗前，且研究组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分比较分，n=44)

3 讨 论

恶性胸腔积液常见于卵巢癌和消化系统恶性肿瘤，可引起心肺功能障碍和肾衰竭，会加速疾病进展，对患者的生活质量造成严重的影响〔7〕。胸腔引流是临床对胸腔积液处理的常用手段，反复穿刺放液虽能缓解患者症状，但积液会很快重新积聚，且随着胸腔积液的引流会丢失多大量的蛋白质，导致患者出现低蛋白血症，使机体抵抗力降低，加快功能衰竭速度，加速患者死亡〔8，9〕。在实施胸腔积液放液的同时进行灌注化疗，能使药物在局部病灶直接发挥作用，阻碍胸腔积液生成并杀灭癌细胞。但常规胸腔内灌注化疗治疗时难以抑制部分分期较差、恶性程度较高的患者胸腔积液生成，治疗效果欠佳〔10〕。

热灌注化疗是局部肿瘤组织内经物理能量蓄积产生热效应，升高肿瘤组织的温度进而将癌细胞杀灭，其对正常细胞的功能不会产生影响〔11〕。热灌注化疗中在胸腔中注入加热药物，能使药物直接接触、热疗蛋白质凝固，使肿瘤细胞坏死，能减少药物进入血液循环，降低不良反应发生率〔12〕。热灌注化疗的关键在于控制温度，随温度的增加抗癌效果会出现明显的提高。持续热灌注化疗能有效维持胸腔内化疗药物的温度至化疗结束，提高药物的生理利用率。局部热疗能扩张病灶内血管，促进化疗药物的吸收，使病灶内药物浓度增加，使其对癌细胞的杀伤效力增强〔13〕。适当加温后的化疗药物的抗癌作用会增强，其作用机制与以下几点因素有关：①经热动力学效应会加快化疗药物与靶细胞靶位相结合，增加化疗药物的活性，而发挥最佳的抗癌药效；②经热疗能增强抗癌药物与肿瘤细胞DNA交联，进而增强对肿瘤细胞的杀伤力；③胸腔加热后化疗能使肿瘤药物对抗癌药的敏感性增强；④热疗能增强癌细胞的通透性，促进化疗药物更好地渗入癌细胞内，更彻底地发挥抗癌作用〔14〕。

肿瘤标志物能反映肿瘤是否有化学物质存在，有CA、CEA、细胞角蛋白、天然自身抗原等多种物质，而在正常成人组织中上述物质并不存在，仅在肿瘤组织或胚胎中有大量表达，其含量能有效反映肿瘤细胞的性质〔15，16〕。肿瘤标志物的检测对肿瘤的分类、诊断、治疗指导及预后判断均可起到重要的作用。CEA属胎儿癌性抗原，于胚胎期产生，来源于胎儿血液、肠道、胃，在正常成人的胰腺、肝组织及肠道中有少量存在。CEA水平增高常见于乳腺癌、结肠癌、肺癌等恶性肿瘤，特别是对消化道肿瘤的诊断敏感性较高，与肿瘤分化程度呈相关性，分化越差则CEA水平越高〔17〕。CA125是诊断卵巢癌最可靠的指标，为卵巢癌最重要的相关抗原，其含量在肝癌、胰腺癌、腹膜炎等患者的血清中也会升高。CA199以糖蛋白的形式在血液中存在，具有A糖链的抗原，主要分布在结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤组织。CA153主要存在于卵巢、乳腺、子宫内膜中，其水平变化与疗效关系密切，是诊断乳腺癌、疗效观察及监测术后复发的最佳指标〔18〕。CYFRA21-1主要分别在肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞等单层上皮细胞，其含量在上皮组织来源的肿瘤组织中较好。CYFRA21-1能监控非小细胞肺癌的病程，在肺鳞癌患者血清中含量较高。血清中CYFRA21-1较高则表示患者处于晚期肿瘤阶段，预后较差。血清中CYFRA21-1含量在治疗成功时会迅速恢复至正常，如其含量无变化或略有降低，说明肿瘤可能未被完全清除〔19〕。NSE正常存在于神经元、神经内分泌组织以及周围神经组织内，来源于神经母细胞瘤和肺小细胞癌等肿瘤患者血清内NSE水平较高〔20〕。

本研究说明持续热灌注化疗较传统灌注化疗治疗效果更佳，肿瘤标志物降低幅度更大，能延长晚期癌症患者的生存期，提高患者的生存质量。