4，4'-二氰基二苯甲烷在化工医药中的应用研究综述

（西安万隆制药股份有限公司，西安 710119）

近年来，氰基化合物在药物合成、石油化工、特种材料、纳米线阵列等领域受到了广大研究者的关注[1-6]。其中4，4'-二氰基二苯甲烷是一种应用广泛的氰基二苯甲烷类化合物，作为有机合成中常见的合成砌块，是医药化工领域的研究热点[7-8]。4，4'-二氰基二苯甲烷（4，4'-dicyanodiphenylmethane）分子式：C15H10N2，CAS No.：10466-37-2，结构式见图1所示。4，4'-二氰基二苯甲烷可通过适宜的反应条件向反应底物引入氰基取代的二苯基甲烷结构，为开发新型结构药物提供研究素材，在芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor）、改性嘧啶类活性化合物等药物研发方面应用较广[9-10]。

图1 4，4'-二氰基二苯甲烷结构式Fig.1 The structural formula of 4，4'-dicyanodiphenylmethane

本文对4，4'-二氰基二苯甲烷的制备方法进行综合论述，依据起始原料的不同介绍了对甲苯腈/对氟苯腈和对甲苯腈/对氯苯腈两种制备途径，并比较了每种合成路线的优势与不足。同时介绍了4，4'-二氰基二苯甲烷在药物合成和化工领域中的应用实例，归纳了其在芳香化酶抑制剂药物、改性嘧啶类活性化合物、改性苯并[b]呋喃类活性化合物、构筑氢键有机骨架分子、取代二苯基卡宾类化合物、氰基二苯甲酮衍生物等六个方面的应用前景，以期为4，4'-二氰基二苯甲烷的生产及下游产品的开发提供参考。

1 4，4'-二氰基二苯甲烷的合成路线

1.1 合成原理示意图

4，4'-二氰基二苯甲烷的合成原理如图2所示。

1.2 以对甲苯腈、对氟苯腈为起始原料

路线一（见图3）是选择对甲苯腈、对氟苯腈为起始原料制备目标化合物[11-12]。反应液在氮气环境下，将对甲苯腈和对氟苯腈的四氢呋喃溶液缓慢滴加到甲醇钠中，控制反应体系在0℃以下，保温反应2 h。反应液经食盐水洗涤、干燥、减压蒸除溶剂四氢呋喃，残留物再经甲基叔丁基醚结晶纯化获得4，4'-二氰基二苯甲烷，熔点167～169℃，纯度99.7%，摩尔收率51.8%（以对甲苯腈计）。该路线必须控制溶剂四氢呋喃的含水量，使用之前要经干燥剂处理。反应液在低温下滴加反应可抑制杂质的生成，减压蒸馏后的粗品需经甲基叔丁基醚纯化处理，该溶剂沸点为55.2℃，容易挥发且具有明显的刺鼻作用，应注意对操作人员的安全保护。

1.3 以对甲苯腈、对氯苯腈为起始原料

路线二（见图4）是选择对甲苯腈、对氯苯腈为起始原料制备目标化合物[13]。反应优选N，N-二甲基甲酰胺（N，N-Dimethylformamide，DMF）为溶剂，反应温度-15～-10℃，反应时间2 h，反应结束后经萃取、蒸馏、重结晶获得4，4'-二氰基二苯甲烷，熔点166～167℃，纯度大于99.0%，摩尔收率31.7%（以对甲苯腈计）。该路线虽减少了使用溶剂的种类，但DMF为高沸点溶剂，溶剂残留较大，再者该合成工艺收率较之路线一下降了20%。

图2 4，4'-二氰基二苯甲烷合成原理示意图Fig.2 The synthetic schematic diagram of 4，4'-dicyanodiphenylmethane

图3 以对甲苯腈、对氟苯腈为起始原料的合成路线Fig.3 The synthesis route of p-toluonitrile and p-fluorobenzonitrile as starting materials

图4 以对甲苯腈、对氯苯腈为起始原料的合成路线Fig.4 The synthesis route of p-toluonitrile and p-chlorobenzonitrile as starting materials

1.4 对甲苯腈的合成研究

对甲苯腈及其衍生物是一类应用广泛的药物合成、有机化工重要中间体，近年来获得了相关工作者的关注与研究[14-15]。由现有的4，4'-二氰基二苯甲烷两种合成路线可以看出，对甲苯腈是合成过程中的必备关键物料，对甲苯腈的合成工艺对制备4，4'-二氰基二苯甲烷的品质至关重要。

武汉大学刘源等[16]利用液相氨氧化（Liquid Phase Ammoxidation）技术，选择非溶剂系统以对二甲苯为起始物料一步制备目标产品对甲苯腈（见图5）。实验工艺参数优化表明空气与氨的摩尔比为6∶1、反应压强0.5 MPa、反应温度优选190℃时获得较好的实验结果，收率28.68%，反应选择性高。该工艺使用到多种金属复合催化剂Co-Mn-Mg-Ni-O/SiO2，成本较高。吉林大学吉定豪等[17]改进了对二甲苯的液相氨氧化反应，选择苯甲酸钴-溴化铵复合催化剂，常压即可完成转换。工艺优选催化剂苯甲酸钴和溴化铵的摩尔比为1∶0.95、空气与氨的摩尔比为27∶1、反应时间2.0 h；研究表明反应温度是该反应的关键工艺参数，反应温度过高会导致催化剂活性降低，改进后的工艺路线反应收率可提高至55.1%。

图5 对甲苯腈合成路线Fig.5 The synthesis route of p-toluonitrile

2 4，4'-二氰基二苯甲烷在医药领域的应用研究

2.1 芳香化酶抑制剂药物

来曲唑（Letrozole）是第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的二苯基甲基取代三唑类衍生物的药物[18]。来曲唑具有高效的抑制芳香化酶效用，使雌激素水平下降，具备选择性高、耐受性好、药理作用强等临床优势，且不影响正常的尿电解质排泄或甲状腺功能，用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌（Breast Cancer）绝经后患者以及乳腺癌早期的治疗[19-20]。同时，研究表明来曲唑联合尿促性素对于多囊卵巢综合症（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）患者具有较好的助孕效果，可改善患者的临床妊娠率[21]；来曲唑可有效提高性发育异常（Disorders of Sex Development，DSD）患儿的睾酮水平，促进精子生成[22]。

来曲唑合成原理是通过4，4'-二氰基二苯氯甲烷和1，2，4-三氮唑进行缩合反应制备的[23-24]。江西师范大学庄锦利用上述原理首先选用4，4'-二氰基二苯甲烷经溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺（N-Bromosuccinimide，NBS）溴化反应，该中间体再与1，2，4-三氮唑进行缩合制备来曲唑（见图6），粗品经甲醇精制获得目标化合物，收率54.9%[25]。

图6 来曲唑合成路线Fig.6 The synthesis route of letrozole

研究表明，咪唑和吡啶基团改性的4，4'-二氰基二苯甲烷类化合物也展现出良好的生物活性（见图7），对芳香化酶有一定的抑制活性，有望在芳香化酶抑制剂药物开发领域获得新的进展[26-27]。

图7 潜在的芳香化酶抑制剂药物结构式Fig.7 The structural formula of potential drug for aromatase inhibitor

2.2 改性嘧啶类活性化合物的开发

美国专利US 5583128 A 研发了一种含有4，4'-二氰基二苯甲烷基团的具有生物活性的嘧啶类化合物，该类化合物可应用于雌性灵长类动物避孕的药物及其组合物开发方面。专利指出化合物4-[α-（4-氰基苯基）-（5-嘧啶基）甲基]-苯甲腈具有潜在的应用活性（见图8）[28]。

图8 改性嘧啶类活性化合物结构式Fig.8 The structural formula of modified pyrimidine derivative

2.3 改性苯并[b]呋喃类活性化合物的开发

美国专利US5227393 A 发明了一种含有4，4'-二氰基二苯甲烷基团的具有生物活性的苯并[b]呋喃化合物：2，3-二甲基-4-[α-（4-氰基苯基）-1-（1，2，4-三唑基）甲基]-7-氰基苯并[b]呋喃（见图9），该化合物在肿瘤治疗中具有较大的应用潜力[29]。

图9 改性苯并[b]呋喃类活性化合物结构式Fig.9 The structural formula of modified Benzo[b]furan derivative

3 4，4'-二氰基二苯甲烷在化工领域的应用研究

3.1 构筑氢键有机骨架分子

氢键有机骨架材料（Hydrogen-bonded Organic Frameworks，HOFs）属于一种结构新颖、性能优越的有机多孔材料，具备低密度、高比表面积、孔道调节性优等特点，同时呈现出良好的生物相容性和环境友好性，在生物、化工、医药领域引起了研究者的广泛关注[30-31]。He Y B 等[32-33]建立了一种具有永久孔隙率的微孔氢键有机骨架化合物四（4-氰基苯基）甲烷（见图10），该化合物可在室温下对乙烯和乙炔呈现出超高的选择性吸附分离效果。

图10 氢键有机骨架材料分子结构式Fig.10 The structural formula of hydrogen-bonded organic framework

Hoskins B F 等[34]以图10化合物四（4-氰基苯基）甲烷为单元基础，由四面体中心连接构筑了一种全新的、功能性的固体高分子结构，有望用于建立聚合物骨架材料（见图11）[34]。

图11 聚合物骨架材料分子结构式Fig.11 The structural formula of hydrogen-bonded organic framework

3.2 构筑取代二苯基卡宾类化合物

芳环/含氮卡宾一直活跃于高等有机化学的相关研究领域，卡宾（Carbene）又被称作碳烯，是指碳原子上只有两个价键连有化学基团，还剩两个未成键电子的高活性中间体[35]。卡宾的寿命远低于1 s，延长卡宾存在态的寿命，对捕集、分离和观察卡宾意义重大[36]。Hu Y M 等[37]将氰基引入三重态二（2，6-二甲基苯基）卡宾中，获得了化合物二（2，6-二甲基-4-氰基苯基）卡宾（见图12），通过取代基自旋离域获得热力学稳定，从而使三重态卡宾寿命更长。

图12 二苯基卡宾分子结构式Fig.12 The structural formula of diphenyl carben

3.3 构筑氰基二苯甲酮衍生物

二苯甲酮衍生物在抗肿瘤药物、荧光探针、液晶工业、催化剂等众多领域研究活跃，是非常重要的有机合成单元模块[38-39]。胡林清等[40]以联苯二酚、2，6-二氯苯腈制备了一系列不同腈基含量的氰基聚醚酮共聚物，测试实验表明氰基的引入有利于增加树脂和填料之间的界面作用力，从而促使复合材料的稳定性能提升，扩大了材料的使用领域。李智[41]开发了一种基于芴、二苯甲酮以及二苯甲烷弯曲核Polycatenar 新型液晶化合物。崔娜[42]于二苯甲酮侧链引入羟基，在增强探针分子亲水性能的同时，还提高了整个分子的推电子效应。Kacper K 等[43]开发了一种新型二苯甲酮类化合物4-（4'-氰基苯甲酰基）-3-硝基苯甲腈（见图13），该化合物属于氰基取代的邻硝基二芳基甲烷衍生物。研究工作指出碱金属对离子的种类在一定程度上可以调节反应的选择性。

图13 氰基二苯甲酮衍生物结构式Fig.13 The structural formula of cyano benzophenone derivative

3.4 构筑三芳基甲基自由基

芳基甲基自由基作为一种新型功能材料颇受研究者的关注，在制备新型传感器方面有着独特的应用价值[44]。Pangia T M 等[45-46]以三（对氰基苯基）氯甲烷为起始物料在甲苯溶剂存在下于75℃合成了一种结构新颖的三（对氰基苯基）甲基自由基（见图14）。该化合物可与铁（Ⅲ）甲醇络合物反应生成铁（Ⅱ）和甲氧基醚产物，测试了反应的自由基衍生物的二阶速率常数，该项工作对相关酶合成催化剂中的自由基“反弹”步骤具有参考作用。

图14 三芳基甲基自由基结构式Fig.14 The structural formula of triarylmethyl radical compound

3.5 构筑含氯二芳基化合物

Kong D Y 等[47]采用2-氯-4-溴苯甲腈和对氰基苯乙酸钾盐为原料制备了含氯4，4'-二氰基二苯甲烷化合物（见图15）。反应溶剂优选二甲基甲酰胺，反应温度100℃。该研究成功完成了芳基羧酸与芳基溴化物的脱羧交叉偶联反应，扩展了钯催化的脱羧苄基化反应底物的选择性[48]，对更加便捷地制备含氯4，4'-二氰基二苯甲烷衍生物提供了思路。

4 4，4'-二羧基二苯甲烷的应用研究

图15 功能化含氯二芳基化合物结构式Fig.15 The structural formula of functionalized chlorinated diaryl compound

4，4'-二氰基二苯甲烷分子中的氰基可通过水解反应较为容易的转变为羧基，从而获得化合物4，4'-二羧基二苯甲烷[49-50]。4，4'-二羧基二苯甲烷（4，4'-methylenedibenzoic acid），分子式：C15H12O4，CAS No.：790-83-0，是一种医药、化工、液晶方面的重要中间体。专利WO 2020/77038 研究表明4，4'-二羧基二苯甲烷与氯甲基氯磺酸酯反应获得4，4'-二（氯甲氧基）羰基二苯甲烷（见图16）[51]。反应溶剂优选二氯甲烷和水混合溶剂体系，并添加相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，于室温下搅拌反应过夜，水相经二氯甲烷萃取，浓缩剩余残留物经柱层析纯化。该化合物可进一步用来制备具有生物活性的嘧啶类化合物，其在雌性灵长类动物避孕药物中展现出良好的生物活性。

图16 4，4'-二羧基二苯甲烷衍生物结构式Fig.16 The structural formula of 4，4'-methylenedibenzoic acid derivative compound

专利CN 110885297 选择4，4'-二羧基二苯甲烷为起始原料，首先与无水乙醇酯化获得4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷（见图17）[52]。实验中称取适量的4，4'-二羧基二苯甲烷溶解于无水乙醇中，冰浴条件下缓慢滴加二氯亚砜，于90℃搅拌反应3 h。反应结束后，降温到室温。将反应液倒入适量的二氯甲烷中，经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，有机相干燥后，40℃减压蒸馏后获得化合物4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷。再与水合肼反应获得二苯甲烷-4，4'-二酰肼，后于水杨酸与甲醇和乙醚混合溶剂中反应制备了二苯甲烷-4，4'-二水杨醛-二酰腙类化合物。实验表明该类化合物呈现出良好的与双螺旋DNA 结合能力，且展现出显著的荧光响应，在375 nm 处出现了较强的荧光，具有体外抗肿瘤活性的应用潜力[53-54]。

该化合物可进一步用来制备具有生物活性的嘧啶类化合物，其在雌性灵长类动物避孕药物中展现出良好的生物活性。

图17 4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷结构式Fig.17 The structural formula of 4，4'-diethoxycarbonyl diphenylmethane compound

5 展望

近年来，4，4'-二氰基二苯甲烷报道的合成路线是由对甲苯腈和对卤苯腈两个片段制备的，从已有的两种合成路线来看，反应收率均有一定的局限性，且粗品需要多次精制纯化，因此未来对4，4'-二氰基二苯甲烷的合成工艺必定会朝着高效、绿色环保、低成本的方向发展。

另外，由于合成过程中的杂质生成机理和副产物结构确证研究较少，其合成杂质谱仍然是一个未得到充分研究的工作。综合报道的文献揭示4，4'-二氰基二苯甲烷在芳香化酶抑制剂药物、改性嘧啶类及改性苯并[b]呋喃类活性化合物、构筑氢键有机骨架分子、取代二苯基卡宾类化合物、氰基二苯甲酮衍生物、三芳基甲基自由基、含氯二芳基化合物领域应用较广。根据已有研究成果，通过改变引入功能基团，设计合成一系列新型化合物，并进行相关的生物活性测试与研究，筛选出新型结构修饰的4，4'-二氰基二苯甲烷衍生物活性分子是研究新思路。