关于医疗器械软件上市后监管机制探讨

刘永章 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 （上海 200021）

内容提要：随着信息技术与医疗技术高速发展和融合，软件在医疗机构疾病诊断与治疗中起到愈来愈重要的作用。同时由于软件缺陷带来医疗事故也日渐增多，加强对医疗器械软件产品上市后监管非常必要且紧迫。

随着信息技术与医疗技术高速发展和融合，软件在医疗机构疾病诊断与治疗中起到愈来愈重要的作用。同时由于软件缺陷带来医疗事故也日渐增多，据FDA发布的数据显示，1992年～1998年，软件导致的召回比例为7.7%，1999年～2005年为11.3%，2006年～2011年为19.4%，医疗器械软件产品召回比例增长趋势十分明显[1]。作为一种医疗器械，软件缺陷导致的后果可能非常严重，因此，加强对医疗器械软件产品上市后风险监测和监管非常必要且紧迫。

1.欧美医疗器械软件上市后监管（PMS）现状

与其他医疗器械一样，欧美等国对于医疗器械软件上市后监管主要包括主管当局实施的市场监督措施和制造厂商实施的市场监督措施，其中以制造厂商实施的市场监督措施为主。

1.1 由主管当局实施的市场监督措施[2]

1.1.1 美国

FDA监督措施主要包括：①评审中要求的上市后研究（PAS）；②不良事件报告（MDR）；③医疗器械安全监测网络（MedSun）；④522上市后监测研究（522 PSS）；⑤检查医疗器械制造商产品投诉处理程序；⑥对可疑医疗器械问题发布安全警告、健康告示及其他公告；⑦确保公众信息获取和向管理机构报告渠道的畅通。

1.1.2 欧盟

欧盟医疗器械指令规定成员国应采取一切必要的措施确保医疗器械不危及患者、操作者及其他人的健康和安全，并且在按预期目的进行安装、使用、维护的情况下，才能进入市场和投入使用。为了监测已上市后医疗器械，监督机构必须：①定期检查医疗器械工商业和存储场所；②定期检查车间和产品投入使用的其他场所；③组织随机和现场检查；④对医疗器械进行抽样并对进行检测；⑤当发现医疗器械不符合相应的医疗器械指令条款时，成员国监管机构必须采取措施，强制要求其符合相关指令。

1.2 由制造厂商实施的市场监督措施

1.2.1 美国

美国FDA可能要求医疗器械制造商对满足下列要求的所有Ⅱ类和Ⅲ类器械进行上市后监督：①医疗器械的故障很有可能导致严重不良健康后果；②医疗器械预期植入患者体内时间超过1年；③医疗器械作为支持或维持患者生命的体外装置。医疗器械制造商必须提交医疗器械不良事件报告（MDR）的要求。

1.2.2 欧盟

欧盟医疗器械指令规定：①制造厂商应该建立并更新一个程序来评审医疗器械的使用经验，并采取合适手段来进行必要校正；②上市后医疗器械监督的要求应该和器械相关风险相适应，此外还应考虑当前的科学水平、同类产品的市场经验和制造商经验；③由制造商来决定器械上市后的监督范围，由公告认证机构来检查其制造商的要求及实施情况；④公告机构在符合性评估后可能要求制造商在器械上市后必须开展进一步研究。

2.我国医疗器械软件上市后监管现状

由于我国国情，目前医疗器械上市后监管主要依靠国家各级监管部门执行的任务，包括“日常监督、专项监督检查和不良事件监测及召回”等内容。

专项监督检查。①对质量问题投诉、违规行为举报、制售伪劣违法行为和案件进行查处；②对高风险产品监督抽查。尤其是对社会影响大、风险程度高的医疗器械产品和生产、经营、使用企业或单位进行监督抽查以发现问题，并监督企业进行整改、降低风险。

日常监督检查。主要通过对医疗器械进行分类分级监督检查，监管部门对产品生产质量管理体系进行核查，作为控制医疗器械生产过程的重要手段，以保证产品质量。主要形式为飞行检查和通知检验两种形式。

不良事件监测和召回。监管部门强制要求厂家提交医疗器械不良事件监测情况进行汇总分析和再评价，同时要求收集、调查、评估产品上市后安全信息，必要时召回相关产品。

3.医疗器械软件上市后监管存在的问题

由于软件本身存在如下特点：①产品抽象，技术复杂、专业性强；②变更频繁，存在退化现象，即每修复一个缺陷可能会产生多个新缺陷；③质量可靠性差，可测性差，没有已知的方法能保证软件100%安全，在我国现有上市后监管机制下，医疗器械软件监管中存在如下问题：

对上市后软件产品进行监督抽查时，由于软件产品质量可测性低，如对于基于数据、算法和计算能力的服务器软件，无法真实评估数据、算法有效性和和可靠性，同时测试环境也难以模拟，这些问题导致监管机构难以检测出潜在缺陷。

对软件开发商进行质量体系检查时，开发商一般声称产品未做变更来规避核查风险，仅靠核查人员人工来检查软件代码的变更情况可行性差，结果导致监管机构难以掌握产品变更实际情况。

在实施不良事件监测时，软件开发商由于天然原因均无动力上报不良事件，在软件出现质量问题时，倾向于与医疗机构私下解决，监管机构难以掌握真实世界产品质量信息。

4.医疗器械软件上市监管机制建议

注册时的审批是把住上市准入关，对生产质量管理体系进行监督是对生产中间过程进行监督把关，而建立医疗器械上市监测网络和监管机制则是对产品真实世界性能进行监控。缺少这一环节无法实现有效的闭环控制，市场监督是不完全的。如何有效对医疗器械软件真实世界性能评估，如软件产品真实世界临床情况分析、真实世界用户使用经验情况、真实世界精确性、可靠性和网络安全等情况分析，需要建立有效的医疗器械上市后监管网络和监管机制[3]。下面从监管机构、软件开发商、医疗机构三方面提出医疗器械软件上市后监管的建议。

监管机构方面：①建立完整的监管信息数据库和统一的监管系统。连通因“属地化、分段化、碎片化”造成的信息孤岛，实现企业产品注册备案、许可备案、监督检查、监督抽检、不良事件监测和稽查处罚等信息连通，实现产品全生命周期信息随时随地可查。②建立初步的智慧监管监测网络。智慧监管基于科学监管，科学监管基于风险管理，建立科学的风险分析监测模型是实现智慧监管的必要条件。有研究指出，软件存在一种重要潜在危害，风险大小是与受影响患者人群的数量成正相关。一个风险相对较小但被用于大量患者的软件，可能比一个风险较大但用于少量患者的软件所造成的风险更大[4]。其中“软件使用影响因素（AUF）[5]”是对“软件活跃用户数（Au）”与“用户日使用频次的中位数（DU）”乘积取10为底的对数，即AUF=1og10（AU×DU）。该指数被Thomas Lorchan Lewis等[5]用于评估医疗软件被大量用户使用时可能产生的潜在风险和危害，AUF值越大，对患者产生的风险越高。风险监测模型中引入该指数，建立软件风险等级数学模型=F（软件安全级别，缺陷等级，AUF），当风险等级高于一定值后，监管网络推送监管建议，反馈给监管机构和软件开发商以便采取措施。

软件开发商方面：强化医疗器械软件变更报告机制。美国FDA数据显示医疗器械软件中79.3%召回都是由于设计变更造成的，软件开发商应每年向监管机构提交软件变更情况说明及风险分析报告，同时判断软件变更是否需要提交新的上市申请，如无法判断可直接提交上市申请由监管机构判定，由监管机构后续质量管理体系考核予以确认。

医疗机构方面：建立医疗器械软件运行日志的上报机制。要求医疗机构医疗器械软件首次安装使用前需要到监管机构网络备案，同时定期上传医疗器械软件“运行日志”到监管网络，以便监管机构取得软件运行的真实世界数据。

5.小结

信息技术不断进步给医疗诊断和治疗带来便利的同时，也带来了对监管工作的挑战。如何实现对医疗器械软件上市后风险管理，已经迫在眉睫，监管部门必须要以积极创新的精神去面对，确保医疗器械软件更好地服务于人类健康事业。