B型胰岛素抵抗的临床特点分析

赵琳琳，王守俊

B型胰岛素抵抗（B-IR）是一种以严重胰岛素抵抗为中心环节的疾病综合征，其发病机制主要为血液循环中存在特异性胰岛素受体抗体（anti-insulin receptor antibodies，AIRA）所致，典型临床表现为严重高血糖或顽固性低血糖、黑棘皮症、高雄激素血症，常合并自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、硬皮病、重叠综合征等［1］，属于特殊类型糖尿病，十分罕见。国内外报道不足百例，国内研究也均为个案报道。关于B-IR的诊断与治疗，目前尚无确切的标准，本研究回顾近19年在国内外公开发表的关于我国对该病的临床诊治特点，加以分析，以提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 数据库检索 以“B型胰岛素抵抗”为关键词，检索中国知网和万方数据知识服务平台；以“type B insulin resistance”为关键词，检索PubMed数据库，检索2000年1月—2019年1月公开发表的文献。

1.2 文献筛选标准 对所得到的中文文献（n=18）的全文进行阅读、整合，合并同一机构重复报道的文献（n=2），去除临床资料不全的文献（n=6），共得到中文文献11篇［1-11］；通过对得到的外文文献（n=3）摘要阅读，筛选出记载中国患者的文献，共得到外文文献2篇［12-13］。纳入符合B-IR的临床诊断标准［8］的文献：难治性高血糖或伴有严重低血糖，严重胰岛素抵抗，合并有自身免疫性疾病，AIRA阳性（由于AIRA的监测尚未在临床广泛开展，而且其临床检测也存在一些技术上的局限性，所以目前并不认为AIRA阳性是B-IRS诊断的必需条件，故本研究中所筛选文献部分未查AIRA），排除其他胰岛素抵抗疾病患者。共纳入13篇文献［1-13］，15例患者。

1.3 病例分析 分别对患者的性别、年龄、临床表现、实验室检查（糖化血红蛋白、AIRA检测、血清胰岛素、血睾酮测定、13C呼气试验）、治疗及随访情况进行归纳总结。

2 结果

2.1 一般资料 15例患者中男3例，平均年龄（46.3±17.0）岁；女12例，平均年龄（45.3±11.4）岁；年龄24～63岁，平均年龄（45.6±11.6）岁。

2.2 临床表现 15例患者均合并自身免疫性疾病，其中12例（12/15）合并1种疾病，3例（3/15）合并两种及以上疾病；合并SLE 9例（9/15），系统性硬化症3例（3/15），干燥综合征3例（3/15），类风湿关节炎1例（1/15），特发性血小板减少性紫癜（ITP）1例（1/15），混合性冷球蛋白血症1例（1/15）。15例患者中14例（14/15）以难治性高血糖起病入院，其中6例（6/14）在治疗过程中出现低血糖，8例（8/14）在治疗过程中未出现低血糖，1例（1/15）以自发性低血糖起病入院。15例患者中13例（13/15）有黑棘皮症表现，1例（1/15）无黑棘皮症表现，1例（1/15）无记录。

2.3 实验室检查 14例以高血糖起病者糖化血红蛋白为（11.9±2.7）%，1例以低血糖起病者糖化血红蛋白为7.6%。15例患者中7例（7/15）进行了AIRA检测，结果均为阳性，由于实验条件有限，8例（8/15）未行AIRA检测。11例（11/15）患者空腹血清胰岛素＞300 μU/ml，5例（5/15）有高睾酮血症。15例患者中6例（6/15）行13C呼气试验，其中4例阳性，2例阴性，余患者无记载。

2.4 治疗及预后 15例患者中，排除1例以低血糖起病、2例无应用胰岛素记录，其余12例患者均应用外源性胰岛素控制高血糖，用量为95～18 000 U/d。在大剂量应用外源性胰岛素血糖仍控制不佳后，糖皮质激素联合免疫抑制剂作为治疗该病的主要方案，其中4例（4/15）采用起始大剂量糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙≥250 mg/d，共3 d），其余11例（11/15）起始剂量为甲泼尼龙20～40 mg/d或醋酸泼尼松40～60 mg/d。关于糖皮质激素的维持剂量，2例（2/15）患者无记载，1例（1/15）患者停用糖皮质激素，12例（12/15）患者应用小剂量糖皮质激素（甲泼尼龙4～8 mg/d，醋酸泼尼松片2.5～10.0 mg/d）维持治疗。关于起始应用免疫抑制剂的方案，8例（8/15）患者起始选用环磷酰胺治疗，0.4～0.6 g/周起始应用，一般应用1～3周。其余应用的有硫唑嘌呤、羟氯喹、吗替麦考酚酯、白芍总甙等。血糖得以控制的时限为2周～1年。1例患者无随访记录，其余患者均进行随访，时间为2个月～7年，在随访期间均未再出现严重高血糖，预后良好。

3 讨论

3.1 流行病学 B-IR由KAHN等［14］于1976年首次报道，是一种由于体内存在AIRA导致严重胰岛素抵抗的疾病，十分罕见。迄今为止，国内外报道该病不足百例。好发年龄为40～60岁，女性多见，男女比例约为 1∶2［15］。LUPSA等［16］对美国国立卫生研究院（NIH）的24例B-IR患者进行分析表明：该病好发于非洲或加勒比海地区的中年黑色人种妇女，女性平均发病年龄为41岁，男性为57岁。本组数据显示我国女性患者发病年龄为（45.3±11.4）岁，男性发病年龄为（46.3±17.0）岁；男女比例为1∶4。

3.2 发病机制 B-IR是一种极度的胰岛素抵抗状态，主要是由于血液中存在针对AIRA而引起的自身免疫反应，由于抗胰岛素受体与胰岛素受体结合，阻止胰岛素与胰岛素受体结合，影响胰岛素正常发挥作用及其清除，血糖高不能缓解，刺激分泌更多的胰岛素，形成恶性循环，导致严重高血糖与严重高胰岛素血症［5，15，17］。还有些患者以严重低血糖为首发症状或在治疗过程中出现顽固性低血糖，研究分析可能的机制为部分AIRA与胰岛素受体结合后，使胰岛素受体β亚单位发生磷酸化，表现为模拟胰岛素样作用，发生自发性低血糖及顽固性低血糖。还有学者分析低血糖的发生与AIRA滴度有关，在抗体滴度较高时，拮抗效应明显，表现为高血糖，而在滴度较低时，激动效应明显，表现为低血糖［5，16］。有日本学者曾报道1例B-IR合并ITP患者，同时发现合并幽门螺杆菌（Hp）感染，给予根除Hp后，胰岛素抵抗明显缓解，认为该患者ITP和胰岛素抵抗的缓解与Hp感染治愈有关［18］。杨国庆等［4］报道3例B-IR患者中有2例合并Hp感染，在根除Hp后患者血糖逐渐恢复，胰岛素抵抗程度明显减轻。目前根据极有限的病例报道，Hp感染与该病是否有因果关系，尚不能明确，但是临床针对B-IR患者，建议查13C呼气试验了解有无Hp感染。

3.3 临床表现 B-IR主要临床表现为以严重胰岛素抵抗为中心环节的疾病综合征，多伴有其他自身免疫性疾病。（1）糖脂代谢紊乱：多数患者有典型“三多一少”症状，NIH报道以高血糖起病的患者的显著特征是体质量骤降，平均体质量减少为（19.4±11.7）kg［16］。部分患者合并酮症或酮症酸中毒，有脱水貌、深大呼吸、乏力症状，虽然体内血胰岛素水平极高，但由于无法发挥作用导致机体表现出胰岛素缺乏所致的高血糖甚至酮症或酮症酸中毒的症状，且在静脉应用大量胰岛素后仍较难缓解。NIH报道24例患者中21例患者先出现高血糖，3例患者先表现为低血糖，其中3例患者表现为高血糖后发展为低血糖［16］。在本研究所纳入的中国患者中，14例表现为高血糖，在治疗过程中有6例出现低血糖，有1例直接以低血糖起病，且未发生明显高血糖。有文献报道高血糖转变为低血糖提示预后不佳，严重的顽固性低血糖有致命风险［17］。与其他类型胰岛素抵抗相比，B-IR患者空腹三酰甘油水平并不高。（2）皮肤改变：最常见的为严重胰岛素抵抗所致的黑棘皮样改变。NIH报道24例患者中21例（88%）有典型黑棘皮样改变［16］，即表皮细胞过度角化、天鹅绒样增厚及色素沉着，这是由于皮肤角质形成细胞，长期暴露于高浓度的胰岛素促使其过度增殖分化，常见于颈部、腋窝、腹股沟、肘膝屈侧等皮肤褶皱处，而眶周黑棘皮表现是B-IR区别于其他类型胰岛素抵抗的特征性表现，本研究中有13例（13/15）有典型黑棘皮症，与国外报道基本一致［16］。在疾病缓解后黑棘皮症多可逐渐改善。（3）高雄激素血症表现：NIH报道13例生育期（14～50岁）女性中有7例存在不同程度的高雄激素血症，睾酮为 0.83～10.33 μg/L（参考范围 0.20～0.80 μg/L），并且发现睾酮水平较高的为＜30岁的年轻女性，而＞40岁的女性患者睾酮多无明显升高［16］。在本研究中，发现我国患者中有5例（5/15）存在高雄激素血症。（4）合并自身免疫性疾病表现：B-IR常与其他自身免疫性疾病伴随出现。ARIOGLU等［17］报道中，95%的患者继发某些系统性自身免疫性疾病，其中合并SLE者约占50%，也可见于原发性胆汁性肝硬化、桥本甲状腺炎、进行性系统性硬化症、干燥综合征、ITP等，并有相应的症状。本研究结果显示，15例患者均合并其他自身免疫性疾病，其中9例（9/15）合并SLE。有学者认为B-IR是伴瘤综合征其中的一个临床表现［19］。在本研究中，未见文献报道。ROSENSTEIN等［20］曾建议对自身免疫性疾病合并糖代谢异常的患者进行AIRA检测，其纳入38例结缔组织病患者，没有患者存在胰岛素抵抗、低血糖的证据，仅1例患者AIRA阳性。因此，结缔组织病患者不必常规检测AIRA，但在合并存在严重胰岛素抵抗时需要考虑该病，若有条件行该抗体检测，需进行检测辅以诊断。

3.4 诊断与鉴别诊断

3.4.1 诊断 临床表现为糖代谢异常（严重高血糖或高血糖后严重低血糖或单纯顽固性低血糖），有高胰岛素血症体征（黑棘皮症、四肢纤细等）和高雄激素体征（多毛、闭经等），胰岛β细胞功能测定示严重胰岛素抵抗，高血糖患者应用大量胰岛素血糖控制仍不理想，同时合并某种或多种自身免疫性疾病时可以临床诊断为B-IR。AIRA的检测可以确诊该病。目前AIRA的检测方法主要有125I-标记胰岛素结合试验、125I-标记胰岛素受体、125I-标记胰岛素受体抗体、32S-标记蛋氨酸标记胰岛素受体及免疫沉淀和免疫印迹法。上述检测方法仍停留在实验阶段，国外尚未有成熟的可供临床诊断用的检测试剂盒。本研究中文献报道的病例中有部分患者（7/15）进行了该抗体的检测，所用实验方法为免疫沉淀和免疫印迹法［1-13］。因为实验条件限制，AIRA的检测尚未在临床广泛开展，所以目前并不认为AIRA阳性是该病诊断的必需条件［8］。在本研究所纳入的患者中，有7例患者行AIRA检测阳性，其中2例患者在高血糖控制后行AIRA检查转阴，其余患者未记录，因此AIRA检测不作为B-IR缓解的标志。

3.4.2 鉴别诊断 鉴别诊断包括其他严重胰岛素抵抗的疾病。如矮妖精貌综合征，其胰岛素受体基因突变导致胰岛素受体完全无功能导致严重胰岛素抵抗，这类患者在新生儿期有严重的胎儿宫内发育迟缓，生理缺陷如阔嘴、厚唇、鞍鼻、眼球突出等，多于婴儿期死亡。Rabson-Mendenhall综合征也是由于胰岛素受体基因突变所致，在儿童期可表现为生长发育迟缓、胰岛素抵抗、黑棘皮、多毛、生殖器肥大等，根据这些表现可进行鉴别。A型胰岛素抵抗源于基因突变导致的胰岛素受体原发性结构缺陷，发病高峰为10～28岁，不发生低血糖，不伴自身免疫性疾病，AIRA的检测阴性，予以鉴别。当以低血糖为唯一表现时应与胰岛素瘤和自身免疫性低血糖鉴别。胰岛素瘤患者血清胰岛素水平常低于B-IR，行胰腺影像学检查进一步明确诊断。自身免疫性低血糖也存在严重胰岛素抵抗，胰岛素抗体阳性可用于鉴别。

3.5 治疗及预后 首先是针对高血糖的治疗，该病的首要治疗目标即控制高血糖，国内外文献报道中，最直接的方法就是补充大量外源性胰岛素［4，17，21］。国外报道的B-IR患者应用的最大胰岛素剂量为ARIOGLU等［17］报道的177 500 U/d。ZHANG等［21］在2013年汇总39例B-IR患者，得出日平均胰岛素用量约为4 501.02 U。在回顾我国该病患者的分析中发现，报道的最大剂量为18 000 U/d［4］。在近两年的文献报道中，由于及早认识到该病的病因为体内产生了AIRA，高水平胰岛素的补充并不能从根源上解决根本问题，只有清除AIRA才可以达到最终治疗目的，故在考虑该病时，不再持续增加胰岛素用量［6］，这不仅减少了患者的经济负担，也降低了后期发生严重低血糖的风险。由于疾病罕见，目前并无确切的治疗方案。目前研究报道主要包括糖皮质激素和免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、羟氯喹、来氟米特等［2，16］，血浆置换虽有效，但效果短暂［21-22］。免疫球蛋白静脉输注也是可选治疗［19］，还有学者建议试用Rituximab（单克隆抗体）治疗伴有严重胰岛素抵抗的B-IR［23］。国内报道的治疗方案与国外基本一致，主要包括糖皮质激素和免疫抑制剂，强调早期足量治疗［1-11］。糖皮质激素的起始剂型及剂量文献报道不一，本研究报道的15例患者中，有4例采用起始大剂量糖皮质激素冲击治疗，其余患者的起始剂量为甲泼尼龙20～40 mg/d或醋酸泼尼松40～60 mg/d。在疾病缓解期开始逐步减少糖皮质激素用量，而缓解期也差别较大，2周～1年不等。故需密切监测血糖，及时观察病情变化，及时调整糖皮质激素用量。免疫抑制剂中最常用的是环磷酰胺和硫唑嘌呤，用法报道不一，如杨国庆等［4］报道的3例患者中有2例环磷酰胺起始用量为0.6 g/次，每2周应用1次，1例硫唑嘌呤起始用量为100 mg/d。这与患者所合并的自身免疫性疾病类型、严重程度，以及研究者经验有关。其他治疗方法如血浆置换、利妥西单抗等在国内患者中无应用经验。考虑其经济费用高和使用经验少，因此不作为该病的常规治疗。还有研究报道B-IR有一定的自行缓解率［5］，故不能绝对将病情的改善归因于治疗。回顾大量相关文献未见不经治疗自行缓解的报道［1-13］。故认为积极治疗仍很有必要。关于该病的预后，很大程度上取决于基础疾病的严重性，一般较凶险、预后差、病死率高，本研究回顾的国内文献中随访时限为2个月～7年，随访时限内多数患者预后良好。由于其预后不仅与伴随的系统疾病严重程度有关，还与是否存在低血糖相关。HUANG等［12］研究提出SLE合并B-IR预后差，多数死于严重活动的SLE，此外，当患者由高血糖转变为低血糖时，可能因顽固性低血糖死亡。故对患者进行密切随访非常重要，尤其注意低血糖的发生，及时就诊。此外，在自身免疫性疾病病情得以控制和血糖平稳后需要及时减量糖皮质激素。

综上所述，B-IR虽临床罕见，但其有比较典型的血糖紊乱、高胰岛素血症和合并自身免疫性疾病，临床识别并不十分困难。AIRA的检测对该病的诊断有重要意义，但并非诊断的必要条件。在治疗方面，不应持续增加胰岛素用量，应及时进行多学科会诊，尤其是风湿免疫科与内分泌科医师的共同参与，制定糖皮质激素联合免疫抑制剂的个体化治疗方案。密切随访的重要内容包括监测血糖，早期发现和纠正顽固性低血糖，及时调整糖皮质激素用量，定期评估胰岛功能和合并症情况，以改善该病预后，提高生存率。

作者贡献：赵琳琳进行文章的构思与设计，统计学处理，撰写论文；王守俊进行研究的实施与可行性分析，并对论文进行审校、修订，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。