人体微生物组群像

罗宾·马兰茨·赫尼格

紫色基质上成簇的棒状物是大肠杆菌，它们有时能导致食物中毒，但其中大多数菌种不但无害，反而有益。大肠杆菌栖居在人的肠道中并具有机体不可或缺的功能，比如制造维生素K和B12、排斥致病菌等。

粪便 肠道微生物组在这个人类粪便样本中尽显多样性，其中一个硕大细菌约有大肠杆菌的50倍长。每个人体内的微生物构成都是独一无二的。科学家们正在揭示这些微生物影响人类健康、体重、情绪甚至性格的诸多方式。

科学家对栖居在我们体内的微生物研究得越多，就越是发现这些细小生命体对我们的面容、行为、思维和情感有着令人惊讶的影响。人的健康和幸福真是由生活在我们肠道和肺里、皮肤上和眼球表面的细菌、病毒、真菌以及原生动物所驱动吗？这是多么古怪的观念——我们随身携带的“虫子”看起来对于我们基本个人特质的确立至关重要。

微生物组——所有这些微型生命体的集合——对人的作用可能颇为深奥，而且起始点早得离谱。在去年发布的一项研究表明，即便是像孩子的性情这种一般认为与生俱来的东西，也可能与婴儿期肠道中的微生物构成有关：这要看菌群是否以双歧杆菌为主，这个属的菌数量越多，娃娃越“阳光”。

这一观察来自芬兰图尔库大学的安娜-卡塔里娜·阿钦基等人，是在对301个婴儿的粪便样本进行分析后得出。在两个月大时双歧杆菌所占比例最高的孩子，到六個月大时更可能表现出研究者所描述的“正面情绪性”。

微生物组学仍然是相对年轻的学科。自这方面的研究真正起步只过了15年，意味着迄今大多数研究项目都处于初步、小范围的阶段，测试规模常限于十几只小鼠或人类。科学家发现了微生物组与疾病的诸多关联，但对于浩大的人体菌种清单以及它们对作为宿主的我们意味着什么还不能得出明确的因果性结论。光是这份清单就够让人脑仁疼的——目前认为一名普通年轻成熟男性身上约有38万亿个微生物，比人自身的细胞数量还要多一点。如此巨量“存货”的应用前景实在让人心痒。

链球菌 图中的肺炎链球菌正在分裂成两个子细胞，它可以造成严重疾病， 如脑膜炎和肺炎。但就像大肠杆菌一样，有些链球菌是无害的。它们分布在皮肤、口腔、呼吸道和肠道中。

唇间 大多数嘴唇都富集微生物。某位女性把嘴贴在培养皿上留下菌种，它们就欢快地生长起来。几天后菌落一派兴旺。经常互相亲吻的人们会发展出相似的口腔微生物组。

按照乐观派研究者的说法，在不太遥远的将来，给患者来一剂健康菌种也许是常规操作，还可以选择不同给药形式如益生元（作为基质促使有益微生物生长的营养物）、益生菌（有益微生物本身）、粪便移植（来自健康的捐赠者），从里到外帮助我们达成最佳状态。

我们谈论微生物组时，所指的主要是消化道，那里庇护了人体超过九成的微生物。但身体其他部位也是生机盎然的。微生物会在人体的一切内外相接处安家：五官，阴道，肛门，尿道。每一寸皮肤上也都有微生物，腋窝、腹股沟、脚趾缝、肚脐里尤其富集。

真正神奇的事情在这儿：我们每个人都拥有特定的微生物集合，与其他任何人都不同。加州大学圣迭戈分校微生物组创新中心的罗布·奈特说，从目前观察结果来看，即便两个人各自微生物组中的菌种无一相同也不为怪。微生物组的独特性甚至还可能产生法医学领域的应用，他说：“我们可以通过比对皮肤微生物组，从被触摸过的物品或表面追踪到本人。”也许有朝一日警方查案时会在犯罪现场采集皮肤微生物样本，就跟现在取指纹差不多。

以下挑重点展现了科学家们正在揭示的微生物组在人一生中发挥的影响，从诞生到老年。

婴幼儿期

子宫中胎儿的生存环境基本可以阻绝微生物，但它一旦挤过产道，立刻就有细菌铺天盖地迎来。在阴道分娩中，婴儿会沾染活在阴道中的微生物，面部蹭过产妇会阴和肛门时，跟母亲的肠道菌群也有接触机会。这些母系肠菌立即开始占领新生儿自己的肠道，与发育中的免疫细胞建立某种“对话”。如此，人生早期的微生物组为免疫系统将来的健康运作奠定基调。

但通过剖腹产诞生的婴儿就错过了这次接种机会，在其肠道内播下种子的是另一批微生物——来源不是母亲的消化道和阴道，而是她的皮肤和乳汁、接生护士的手甚至医院的床单。这些早期微生物环境的差别也许会产生持续一生的影响。

2018年，卢森堡大学系统生物医学中心的保罗·维尔梅斯发布了一项针对13个顺产婴儿和18个剖腹产婴儿的研究。他和同事们分析了新生儿及母亲粪便中的微生物，对母亲的阴道环境也做了取样化验。剖腹产婴儿体内制造脂多糖的细菌数量明显较低，而脂多糖是对发育中的免疫系统做出刺激的主要信号物质。剖腹产后此类菌群的低水平至少会持续五天，维尔梅斯相信这已足够造成免疫机能方面的长期后果。

最后，通常是到满一周岁的时候，剖腹产和顺产婴儿的微生物组差不多一致了。但维尔梅斯认为，他在分娩后那几天观察到的差别意味着剖腹产婴儿可能欠缺了一个“准备期”，使免疫细胞未能获得对外来因子做出适当反应的初始设定。剖腹产婴儿在产后最初几天里的稀疏菌群也许能解释他们后来为什么更易发展出一系列免疫系统问题，包括过敏症、炎性疾病和肥胖。

维尔梅斯说，我们将来也许有望为剖腹产婴儿接种益生菌，也就是取自母亲体内的特定菌种，这在理论上能为他们的肠道植入有益微生物。不过这样的益生菌疗法离我们还很遥远。

童年

食物过敏在美国已是普遍现象，以至于许多学校要限制孩子们从家带来的午饭种类，比如花生酱果酱三明治，生怕触发哪个同学的过敏反应。美国有560万儿童对不同类型的食物过敏，换算一下就是每间教室都有两三个。

专家认为促成这股过敏潮的因素有许多，比如剖腹产分娩增多、抗生素滥用（这会消灭体内保护性的有益菌）。芝加哥大学的凯瑟琳·纳格勒等人考虑的是儿童食物过敏症愈演愈烈是否与孩子们肠道内的微生物环境有关。去年他们发表了一项针对8名六月龄婴儿的研究，其中半数孩子对牛奶过敏，另一半没事。研究者发现，两批孩子的微生物组颇为不同：健康婴儿拥有在這个年纪正常发育应该具有的细菌，而对牛奶过敏患儿的菌种结构更具成人特征。

纳格勒说，正常情况下微生物组从幼儿状态向成人状态的过渡应当是缓慢的，但在过敏患儿体内犹如转瞬完成。

纳格勒和同事们用粪便样本把这项研究中孩子们的肠菌移植给无菌小鼠——在无菌条件下剖腹产并喂养大的小鼠完全不携带微生物。以健康婴儿为移植供体的小鼠获得了保护性菌种，防止了对牛奶的过敏反应;而接受患儿肠菌移植的小鼠也继承了他们的过敏。

进一步分析显示，人类幼儿所特有一个细菌物种——属于梭菌类的粪厌氧棒状菌（Anaerostipes caccae）似乎与第一组小鼠的抗过敏能力相关性最高。这个菌种与纳格勒团队在一项较早研究中找到的抗花生过敏菌属于梭菌类群下的同一家族。

纳格勒是美国制药类初创公司ClostraBio的总裁和创立者之一，总部设在芝加哥，有志于试探这些细菌的治疗潜力——先利用实验室的小白鼠，最终以过敏患者为目标。第一个挑战是寻找肠道中适合植入有益菌的位置。纳格勒说，即使在不健康的人体微生物组中，所有“地盘”也已被占得满满当当，梭菌若要进驻，另外某些菌就得靠边站。于是该公司专门开发了一种药来在微生物组中清出位置。

纳格勒和同事们已在实验中对小鼠使用此药，然后给它们注入梭菌的一个变种，再加上促进梭菌生长的膳食纤维。她希望能在今后两年内启动用梭菌治疗人类患者的临床测试，最终目标人群是有食物过敏症的儿童。

肠道微生物可能还与其他儿科疾病相关，例如一型糖尿病。澳大利亚科研团队向93名有一型糖尿病家族病史的儿童采集了粪便样本，发现那些后来发病的孩子与不发病的相比，粪便中含有更高水平的A型肠病毒。

参与此项研究的W. 伊恩·利普金来自哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院，他警示研究者不要急于只用微生物组差异来解释疾病发作机理，不管是糖尿病还是别的。“这基本上仍是个描述性学科。”他说，唯一能确定的只是某些微生物与某些症状相关。

即便带着这份审慎告诫，利普金还是对微生物组学的前景感到振奋。他预期在五到十年内，科学家就能弄懂微生物组对人体的影响机制，并启动对人类患者的临床试验，展示调控微生物组的健康裨益。他说，这门学科一旦“变成机械论式的、可以检验的，它就真正能站得住脚了”。

青春期

发达国家的绝大多数青少年都容易长痘——对他们，似乎真有那么一种“痤疮微生物组”存在。许多孩子的皮肤尤其宜于窝藏两种与青春痘密切相关的痤疮表皮细菌（不久前刚从“痤疮丙酸杆菌”改的名）。这类细菌虽然有痤疮两字挂在脑门上，其实里面大多数菌种是无害甚或有益的，能把病原性微生物挡在外面。事实上，痤疮表皮细菌是面部和颈部正常微生物组的主要成员。但如果混进一个害群之马式的菌种就不好办了。美国宾州大学医学院的皮肤病学阿曼达·纳尔逊说，这个菌种是爆痘所需的因素之一。其他因素包括被细菌当做食粮的皮脂（由皮脂腺分泌用于给皮肤保湿）、堵塞的毛囊以及炎性反应。纳尔逊说这四个因素是协同运作的，又补充道：“我们其实也不知道哪一个在先。”

痤疮微生物组是华盛顿大学医学院前一段时间的研究焦点，那里的科学家们发现唯一能带来长期缓解的药物异维甲酸之所以见效，部分机理正是在于对皮肤微生物组的改变——减少痤疮表皮细菌的数量，而使得皮肤微生物组的总体多样性增加。在这个更为健康多样的生理环境中，坏菌种不容易坐大。

臭脚 这些从汗脚取样培养起来的细菌附在一根纤维上，会在人体汗液环境下繁荣生长。汗水本身是无臭的，但积汗的部位会成为发臭微生物滋生的温床。我们的手掌和脚掌拥有全身最密集的汗腺。

既然科学家已经知道异维甲酸是通过改变痤疮微生物组起效，他们也许就可以尝试开发具有同样效果的微生物疗法，并且有望达到优于异维甲酸的安全性——后者如果在孕期服用可导致新生儿缺陷。

华盛顿大学的研究者提出的替代方案之一叫做“益生元肥料”，利用外源微生物制造有助于健康皮肤微生物组繁荣的环境;另一种是“菌种选择性除草剂”，用某些成分消灭有害的痤疮表皮菌种，不伤有益菌。可能还会有益生菌疗法，以口服或外用的方式直接引入有益的表皮菌种。

成年期

如果只需把一位运动员的肠道微生物转移到你肚子里就能增强你的健身效果好不好呢？哈佛大学的科学家就在琢磨这个问题。他们曾收集15名2015年波士顿马拉松比赛参与者的每日粪便样本，为期两周，赛前赛后各一周，并以之与10名无跑步习惯者构成的对照组的两周粪便样本比较。他们发现，赛后几天的马拉松选手粪便中有着比不跑者明显更多的非典型韦荣球菌。

“这算是个让我们有点灵光一闪的发现，因为韦荣球菌具有嗜乳酸的独特代谢方式。”乔斯林糖尿病中心、哈佛医学院的亚历山大·科斯蒂茨说。肌肉在剧烈运动中会产生乳酸。“这让我们进一步思考：会不会是运动员体内的韦荣球菌代谢掉了源于肌肉的乳酸？”如果是的话，那么向普通人注入韦荣球菌是否能提高他们的运动表现呢？

接下来他们向实验室的小鼠下手，把从一名跑步者粪便中提取的韦荣球菌移植给16只拥有正常微生物组的小鼠（都已排查过病原体），然后把它们放在迷你跑步机上跑到力竭为止;对16只对照组小鼠做同样体能测试，给它们移植了不参与乳酸代谢的细菌。结果获得韦荣球菌的小鼠平均比对照组多跑13%的距离，令研究者下结论称微生物组确有可能对体能表现有关键影响。

科斯蒂茨说，这个实验提供了“共生關系形成过程的绝妙范例”。韦荣球菌从人类宿主的健身运动中获得了作为食物的乳酸，而宿主反过来因为韦荣球菌把乳酸转化成了丙酸盐而获益：这种代谢产物有助于增进体能，除了提高心率和有氧代谢，可能还对肌肉有抗炎作用。

“我认为这样的关系存在于大多数人体-微生物组关系当中。”科斯蒂茨说，“最终形成的就这种互利关系。”

微生物组也可能造就一些比较不利的身心特征，包括焦虑、抑郁等精神状态。爱尔兰科克大学的研究者2016年发表了微生物组与抑郁之间的关联证据，采用的实验手段是把人类抑郁患者的粪便移植给大鼠。大鼠也会犯抑郁吗？

科研人员把28只大鼠分成两组，把来自三名严重抑郁男性患者的粪便样本汇集起来再分给实验组大鼠移植，对照组的移植物则来自三名健康男性的粪集。

结果，接受了抑郁男粪移植的大鼠抑郁了。与对照组相比，它们表现得对享乐活动丧失兴趣（量化为它们自主去喝糖水的间隔），焦虑感增加（意味着会避免进入实验用迷宫中开放式或不熟悉的区段）。

该团队在承认大鼠与人类明显差异的前提下称，此项研究增加了肠道微生物组可能影响抑郁发展过程的证据，今天深入钻研这些微生物，也许有朝一日可以找到治疗抑郁症和其他情绪失调的办法。

老年期

人体微生物组处在恒常与不停变动的奇妙平衡中。一个人独有的微生物组结构在四岁时就差不多设定好了，只有生活的重大变动才会真正使之变样，比如改了膳食结构或健身惯例，搬家到新地方，户外活动时间变长或变短，服用抗生素或其他某些药物。但在某种意义上，微生物组的变动从未停止，随着每一顿饭而产生细微的不同。它在整个成年时期的演变遵循着可以预测的过程，严谨的程度甚至让科学家可以通过检测肠道微生物来估算人的年龄。

这个便利的方法被称作“微生物组衰老时钟”，要用到人工智能，最近设在香港的初创公司“Insilico医药”展示过应用场景。其科研人员从欧洲、亚洲和北美公开发布过的数据中收集了1165人的微生物组信息，大约三分之一的样本来自二三十岁人群，三分之一来自四五十岁人群，另三分之一属于从60岁到90岁的老龄段。把90%的微生物组样本标上年龄，交给人工智能设备进行机器学习，然后用得出的算法对剩余10%不作标注的样本进行检测，看是否能得出年龄。结果，“衰老时钟”计算年龄的误差不超过4年。

这种随年龄增长发生的生理变化意味着什么呢，尤其是在免疫功能降低、系统性炎症和衰弱方面？英国剑桥的巴布拉汉研究所尝试通过粪便移植来得到答案。免疫系统的表现随机体衰老而变差，而这些研究者想知道把年轻小鼠的粪便移植给年老个体是否会对后者产生复元效果。

移植前，年老小鼠都已呈现明显的免疫下降（监测部位选在小肠壁上名为“派伊尔结”的细胞团）;移植了年轻小鼠的粪便后，它们的免疫反应逆转到了较为年轻时的状态。研究者由此认为，免疫反应的衰老迟钝看来是可逆的，可以通过注入年轻个体的肠道微生物加以补救。这已经足够让人遐想，莫非一剂青年粪就是健康晚年的诀窍？

粪便移植现在是动物微生物组研究领域的金字招牌，也是处于研究阶段的主要对人临床干预手段之一：经由粪便引入有益微生物来抗击种类广泛的疾病。

这一切并不只是推想。粪便移植在过去十年左右的时间里已投入实用，治疗具有抗药性的艰难梭菌感染，这是一种有致命风险的复发性严重肠道感染。据美国布朗大学学者、国家粪便微生物组移植注册处共同主席科琳·凯利称，每年光是在美国就有约1.2万到1.5万例专业监督下的粪便移植术。治疗结果一般是好的，但去年6月美国食品药品管理局报告了一名患者感染死亡的案例，其移植的粪便未经过充分的抗药性细菌筛查。

除了粪便移植，科学家们还在审视其他操控人体微生物组的方法，包括益生元、益生菌、改变膳食或锻炼习惯从而影响肠道微生物构成等。但即便是微生物组学最有力的推崇者也会说，目前还很难断言微生物组与人体健康之间的联系，不宜急于接受各种疗法。

“社会上围绕粪便移植和微生物组药物开发掀起了许多兴奋情绪，”卢森堡大学的维尔梅斯说。

多家企业正在研发新式益生菌来“把失衡的微生物组恢复到能与宿主稳健共生的状态”。这一切都很好——身为生态学家的维尔梅斯当然懂得环境中“复元生态”的价值——只是还有点言之尚早。

他说：“在我们能够真正理性有度地使用这些新颖疗法，需要弄明白构成一个健康微生物组的真正要素是什么，以及微生物组赋予宿主的功能有哪些。我不认为我们达到了这种水平。”

画面背后

马丁·厄格里用一架扫描电子显微镜制作了这些图片。他把要拍摄的样本晾干、镀金、放置于真空箱内。显微镜发出的电子射线比可见光波长要短，能捕捉更小的物体但只能生成黑白画面。如果一种微生物的颜色是已知的，厄格里就用它给画面上色;如果未知，他就自选色彩来区分不同微生物的类型和特征。