常规实验室指标在结直肠良性息肉与恶性肿瘤鉴别诊断中的应用

卢 蕾，周正宇，高淑华，孙毓锴，刘 艳，马 炜△

(1.同济大学附属杨浦医院核医学科,上海 200090;2.海军军医大学附属上海长海医院实验诊断科，上海 200433；3.东部战区空军参谋部门诊部，江苏南京 210018)

近年来我国结直肠肿瘤的发病率与病死率持续上升，根据2015年癌症统计数据显示，我国结直肠癌的发病率、病死率居第5位[1]。广义上的肠息肉是指隆起于肠黏膜的边界清楚的病灶，可进一步分为腺瘤与息肉，腺瘤往往伴有上皮内瘤变，而息肉多为良性，但息肉发生上皮内瘤变时会恶变，结合病史发现结直肠肿瘤与结直肠息肉病史有关[2]，因此早期对患者息肉进行良恶性鉴别诊断对患者的预后有重要意义。纤维结直肠镜虽然是结直肠癌与息肉诊断的金标准[3]，但由于是侵入性检查，同时要求完全彻底的肠道准备、暴露隐私和镇静，因此难以被人们广泛接受。此外医源性穿孔是其可能造成的严重并发症之一，若处理不当甚至造成死亡等更严重的后果[4-6]。而目前临床使用的血清肿瘤标志物多数为非特异性肿瘤相关抗原[7-8]，作为早期良恶性诊断指标灵敏度与特异度均有限。

越来越多的研究证明在癌细胞出现的早期常规实验室指标就发生了变化[9-10]。常规实验室检查有普及面广、患者接受度高、无创等优点。有助于大肠癌的无创初筛、疗效和复发转移监测,联合检测，为无症状人群的结直肠癌普查、高危人群结直肠癌的筛检提供了新的思路,尤其适合基层应用。本文纳入了病理明确诊断为单纯结直肠息肉患者、结直肠息肉伴上皮内瘤变患者与初次发现息肉时已发生癌变的患者，选定炎症相关和结直肠疾病文献高频指标高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血尿酸(SUA)、D-二聚体(D-D)、清蛋白/球蛋白比值(A/G)、红细胞分布宽度差异(RDW)进行回顾性分析，寻求结直肠癌发生发展的相关指标，为息肉良恶性的早期诊断提供预警。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集长海医院2015年1月至2017年12月期间病理结果初次确诊为单纯结直肠息肉的患者91例，结直肠息肉伴上皮内瘤变的患者122例，以及明确为结直肠癌患者94例。根据病理结果将患者分组为单纯息肉组、伴上皮内瘤变组、癌变组。入组患者均已排除患有其他肿瘤患者并且所有数据均为首次入院所收集数据。由于患者入院检查项目存在差异，本文针对大部分患者都进行的实验室检查并且在患者进行手术、结肠镜检查及治疗之前完成检查的数据，将其定义为常规实验室指标。

1.2仪器与试剂 日本Sysmex仪器公司XN-9000及配套试剂用于检测血常规，法国Stago仪器公司STAR Evolution及配套试剂用于检测凝血相关指标，日本日立公司7600-I20用于检测血液生化相关指标。

1.3方法 记录患者的年龄、性别、病理结果以及实验室结果，以金标准病理检查作为分组依据，为排除有创伤检查手段与治疗带来的实验室指标变化，本次研究纳入的实验室指标均为患者结直肠内镜检查之前。NLR通过血常规中性粒细胞计数及淋巴细胞计数计算得出，HDL-C、LDL-C、SUA、D-D、A/G、RDW可在病历中直接获取。

2 结 果

2.13组间差异分析 将2015-2017年长海医院明确病理诊断的患者依据病理结果分别纳入单纯息肉组、伴上皮内瘤变组、癌变组。对患者年龄、性别，以及定炎症相关和结直肠疾病文献高频指标HDL-C、LDL-C、NLR、SUA、D-D、A/G、RDW进行3组间差异分析，见表1。通过差异分析可知NLR值、A/G值、SUA、D-D在不同组别之间存在差异，进一步组间差异分析NLR值、SUA、D-D在息肉组与上皮内瘤变组之间差异无统计学意义，但在息肉组与癌变组之间差异有统计学意义，而A/G虽然在上皮内瘤变组与癌变组织间差异有统计意义，但是息肉组与其他两组之间差异有统计学意义。

表1 各指标3组间差异性分析

1.5相关指标的logistic回归分析 为分析组间差异性指标是否为癌变的独立危险因素，分别以NLR值、SUA、D-D、A/G为协变量，以病理结果为因变量进行回归分析，见表2。分析发现，NLR、A/G与尿酸均为独立危险因素，而D-D不是独立危险因素。

表2 各指标回归参数

注：β△值为实验室指标作为变量时，在logistics回归模型中的系数，常数项未展示，但所有常数项差异均有统计学意义。

1.6确立联合诊断因子 由于D-D不是独立危险因素，因此在建立联合诊断模型时本文将其剔除。剔除D-D后，本文重新将息肉组与癌变组进行数据分析。以病理诊断结果为因变量，将NLR、A/G和尿酸用SPSS22.0绘制ROC曲线，见图1，并寻找综合灵敏度与特异度的最佳诊断阈值(cut off)值，见表3，用cut off值将原始数据进行二分类。再以病理结果作为因变量，NLR(X1)、A/G(X2)、SUA(X3)作为协变量，建立logistic回归方程，对X1～X3二分类赋值，logistic回归方程各协变量回归系数(β)、优势比(OR)见表4，模式表达式为logit(P)=-6.166+2.989(X1)+1.056(X2)+0.989(X3)。用SPSS22.0软件的二元logistic回归分析功能依据回归方程生成联合诊断因子union，并对联合诊断因子进行ROC曲线绘制，见图1，通过ROC曲线得出联合诊断因子union的曲线下面积、灵敏度、特异度等参数，见表3。 union的曲线下面积和准确性高于NLR、A/G、SUA中的任何一项。

图1 ROC曲线

表3 ROC曲线参数

表4 3项指标方程式中的变量

1.7验证联合诊断因子鉴别诊断的效能 随机抽取不在构建模型数据范围内的2018年患者，将其结直肠镜检查前NLR值、SUA、A/G值代入logistic回归方程并计算P值，P>0.5诊断为癌变，否则诊断为单纯息肉。本文随机抽取3例息肉已癌变患者和3例单纯息肉患者，分别将NLR(X1)、A/G(X2)、SUA(X3)代入logistic回归方程，并依次得出每例患者的P值。3例息肉已癌变患者P值均大于0.5，而3例单纯息肉患者P值均小于0.5，说明NLR、A/G、SUA 3个指标联合诊断可以用于单纯息肉和息肉已发生癌变的鉴别诊断。

3 讨 论

炎症是肿瘤的十大特征之一，现已广泛证实肿瘤相关炎症在多种肿瘤类型中与肿瘤的发生与发展相关[11]。炎症指标能反映患者罹患恶性肿瘤的可能，有望成为更具有预测能力的指标，中性粒细胞和淋巴细胞作为外周血最常用的炎症指标，其比值NLR最初作为全身炎性反应的指标，近些年来被广泛报道与肿瘤发生发展相关，在结直肠癌中NLR与总体生存率和化疗药物敏感度也是密切相关的[10,12]。本文选取了血常规中的NLR作为早期鉴别诊断的一个指标，事实证明粒细胞淋巴细胞比值在良性息肉与恶性肿瘤额鉴别诊断中是有意义的。

清蛋白是血浆中最主要的蛋白质，在肿瘤患者中可出现明显的降低，球蛋白具有免疫作用，A/G在临床中有重要意义[13-14]。机体清蛋白合成能力减少或者消耗过多时清蛋白绝对值会减少，机体恶性肿瘤或炎症时球蛋白会升高，因此白球比是一个能广泛反映人体出现平衡波动的指标，但是需要结合临床信息进行分析。本文中发现白球比在单纯息肉和上皮内瘤变之间有统计学差异，而且具有鉴别诊断的能力。息肉可以分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉，非肿瘤性息肉属于良性，但均可分化为腺瘤，即肿瘤性息肉，肿瘤性息肉多伴有上皮内瘤变，这是结直肠癌重要的癌前病变，是一个重要的节点[15-16]，因为上皮内瘤变是上皮浸润之前的病变，因此对其的早期发现、切除对患者的生存率有重要意义。白球比可以鉴别诊断息肉和上皮内瘤变，具有重要的鉴别诊断意义。

尿酸是嘌呤代谢的终产物，以往报道在细胞增殖周期快、核酸分解代谢增加时，如恶性肿瘤等疾病时血清尿酸值常见增高，肿瘤化疗后血尿酸升高更明显[17]。肿瘤患者血尿酸水平升高一个重要的原因是肿瘤细胞大量坏死时核酸分解代谢增强，高尿酸血症又会影响肿瘤的进一步发展[18]。但是在本次研究中，本文发现良性息肉患者的尿酸水平高于癌变组。本文设想是否由于肿瘤细胞最开始出现时，由于肿瘤细胞数量还少，有充分的血供使肿瘤细胞很少坏死，因此血尿酸水平低于非恶变患者。尿酸降低原因有待后续研究，对其降低做出解释。

本文通过对单纯息肉组、结直肠息肉伴上皮内瘤变及癌变组的常规实验室指标统计学分析，发现常规指标除白球比外其他指标在鉴别单纯息肉组与结直肠息肉伴上皮内瘤变组中差异无统计学意义。而单纯息肉组与癌变组在NLR值、A/G、SUA及D-D 4项指标差异存在统计学意义，在回归分析中剔除不具备独立影响作用的D-D，采用NLR值、A/G值与SUA作为联合诊断指标，联合诊断指标诊断效能均高于单一指标。

4 结 论

本文通过对单纯息肉组、结直肠息肉伴上皮内瘤变及癌变组的常规实验室指标进行差异性分析筛选出NLR、A/G、SUA，用logistic回归模型联合检测NLR、A/G、SUA可以用于结直肠未癌变的息肉与早期结直肠癌的鉴别诊断，对临床中结直肠癌的早期发现有重要提示作用，A/G在息肉发生上皮内瘤变时即可有提示作用。

NLR值、A/G值与尿酸联合鉴别诊断良性息肉患者与息肉已经癌变患者在国内外目前还没有报道。常规实验室检查对评估患者基本状态有着重要意义，这也为临床检验工作提供了一个新的思路，对于这些常规实验室检查的意义还有待于进一步的挖掘。本实验的不足在于样本容量不高，因为临床患者入院检查项目有所差异，故纳入检验项目有限，使得研究存在一定局限性，今后需扩大规模进行更全面的研究。