药物中间体合成工艺的研究

杨嘉睿(济南大学化学化工学院，山东 济宁 272200)

0 引言

伴随着药物生产技术的发展，以中间体为原料的药物种类越来越多，促使药物中间体行业逐步发展壮大。在药物中间体研发需求不断提高的背景下，还要制定合理的工艺路线，保证中间体得到高效合成。因此，还应加强中间体合成工艺研究，以便提出能够满足工业生产需求的工艺，在降低药物中间体合成成本的同时，保证操作简便，继而使中间体生产技术得到进一步提升。

1 药物中间体及研发需求

药物中间体为药物生产过程中得到的中间产品，可以作为原料、辅料等各种材料使用。不同于一般药品，药物中间体属于化工原料或产品，无需药品生产许可证，因此可以由化工厂生产[1]。从制药工业发展角度来看，药物中间体为关键原料，具有较高技术密集度，同时具备较高附加值，用途也相对专一，需要实现精细化生产。依靠高质量药物中间体，研制的新药能够得到专利保护，但配套中间体却无需专利保护，能够增强药物研制的开放性，推动行业的进步与发展。现阶段，常见药物中间体包含杂环化合物、手性化合物、维生素类中间体、生物化合物等多种类型，多数拥有较高利润，促使化工企业陆续开始进行药物中间体生产[2]。

从总体来看，多数药物中间体已经拥有成熟的合成工艺，能够进行大规模生产。但相较于国外药物中间体，国内药物中间体附加值依然较低，在化工原料不断涨价的情况下，产品利润空间遭到了一再压缩。面对这种局面，对药物中间体进行研发还应从药物生产角度加强合成技术研究，使中间体研制得到加快的同时，提出低成本、高效率的生产技术，通过技术创新为企业带来更多利润。不同于药物中间体无专利保护，中间体合成工艺具有自主知识产权，能够运用工程技术提高中间体生产管理水平，因此有助于推动国内药物中间体行业发展。

2 药物中间体合成工艺分析

2.1 合成工艺概述

在对药物中间体进行合成时，可以采用不同合成途径。通常情况下，将具有工业生产价值的合成途径称之为工艺。在选择原料不同或合成步骤顺序不同的情况下，将得到不同的工艺路线。在新药研制期间，需要在实验室进行化学合成，确定性质优异后进行生产工艺研究。结合生产规模需求，需要从工业化角度进行合成工艺选择，在保证合成的药物中间体最优的同时，成本达到最低。从原料上来看，可以将药物中间体合成工艺划分为全合成与半合成，前者是利用基本结构天然产物进行物理处理和化学改造，得到复杂化合物[3]。实施全合成，可以利用简单结构化工产生进行系列物理处理和化学反应，得到复杂化合物。采用的原料为天然产物，通常需要根据原料确定合成工艺路线。除此之外，可以根据产物进行合成工艺选择，对目标分子进行逆向变换完成原料、试剂和反应查找，最终得到合成策略。实际药物中间体合成需要经历多道步骤，可以采用不同合成技术。

在对原料、产物进行分析的同时，还应从工艺成本、生产效率、工艺可行性、环境友好性等多个角度进行考量，得到适合批量生产且产品稳定的合成工艺。现阶段，能够运用的合成工艺技术有较多，如缩合技术、定向硝化技术、膜分离技术等，需要在掌握各种技术的基础上进行合理选用，从而完成科学工艺路线编制。

2.2 合成工艺技术

2.2.1 缩合技术

采用缩合技术，就是利用两个或两个以上有机化合物分子相互作用构成新的大分子，并对水、醇等小分子进行释放，需要利用带有活泼氢的化合物与羧基化合物进行反应。在药物中间体合成方面，主要发生氨甲基化反应，在含活泼氢原子化合物和甲醛、胺之间发生反应。在氢原子被α-氨甲基取代的情况下，能够生成β-氨基酮类化合物[4]。由于该物质属于Mannich碱，因此可以称之为Mannich反应。利用该技术，可以对杂环化合物类药物中间体进行合成，如氨氯地平、咪唑等。采用的醛可以为甲醛、芳香醛等，采用的胺可以为氨、仲胺等，将发生酸催化和碱催化。

2.2.2 定向硝化技术

在药物中间体生产方面，也可以采用定向硝化技术。具体来讲，就是利用载体或非载体区域选择性定向硝化，达到调整苯体和方向稠环异构体比例的目标。采用中性酸进行硝化反应，能够减少污染的产生，并且使药物中间体合成成本得到降低，因此可以满足绿色生产要求。如在扑热息痛合成方面，需要完成对氨基苯酚PAP中间体合成，就可以采用定向硝化技术。如将氯苯当成是原料，需要通过硝化、酸化等操作获得中间体。将苯酚当成是原料，需要利用硝化、硫化碱还原等操作获得氨基苯酚，之后通过催化氢解获得中间体。目前，中国是最大解热镇痛药物生产国，相关药物中间体合成技术也得到了广泛运用。

2.2.3 膜分离技术

针对药物中间体，需要通过物理处理获得最终产品或化工原料。现阶段，主要可以采用膜分离技术实现中间体浓缩，可以获得高纯度产品，并且工艺操作简单，使生产成本得到有效控制。如对含1%～25%盐的中间体原料进行处理，可以利用微滤膜和超滤膜对溶液中有机物、胶体和大分子颗粒等进行滤除。利用循环冷却水对得到的原料液进行冷却，在温度达到10～25℃时进行纳滤恒容脱盐，利用增压泵进行增压，可以实现洗盐和浓缩，期间可以对有经济价值的物质进行选择性回收。

2.2.4 其他技术

在药物中间体合成方面，可以采用的技术较多，如高温高压反应、控制氧化、氟化、不对称合成等等。采用高温高压反应，能够实现氢化、聚合、硫化等化学工艺操作，减少废料产生。控制氧化主要针对芳香醛中间体，通过避免深度氧化保证合成效果。对氟化物类中间体进行合成，可以采用氟化技术，在有机中间体中引入氟基。在手性药物中间体进行合成时，能够采用不对称合成技术，利用高效催化剂促进不对称还原、缩合等不同反应开展。生物催化也属于不对称催化，可以将生物酶当成是最佳催化剂，促进还原、氧化、水解等各种反应的发生。

3 药物中间体合成工艺运用实践

3.1 中间体概述

分析药物中间体合成工艺时，可以复方药奈妥吡坦的中间体为例。奈妥吡坦属于神经激肽的受体拮抗剂，用于对癌症化疗不良反应进行预防。中间体为(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，可以采用6-氯烟酸、2-氯乙酰胺、2-氯-5-硝基吡啶、N-叔丁基-6-氯烟酰胺等不同原料生产。

3.2 合成路线选择

根据原料对合成路线进行分析发现，采用6-氯烟酸进行中间体合成，需要通过缩合、加成、氧化、缩合、重排等多个反应。在反应过程中，利用格式试剂进行加成产物收率不高，需要在THF溶液中进行，氧化采用的高锰酸钾等强氧化剂将导致大量副产物的产生。整个工艺不仅繁琐，同时也将造成工艺承担过高环保成本，最终造成中间体生产成本过高，用于生产癌症药物将导致药物价格高。

采用2-氯乙酰胺进行中间体合成，需要先与吡啶反应实现盐化。添加到邻甲基苯甲醛和氰基乙酸甲酯中，可以发生缩合与加成反应，环化得到吡啶内盐。经过转化，可以得到二氯吡啶，通过缩合、水解、溴化、重排得到中间体。整个过程步骤繁琐，使用的催化剂价格贵、污染大，将导致合成工艺受限。

采用2-氯-5-硝基吡啶开展合成反应，需要运用氨基取代、催化还原、碘化等多种技术，整个工艺路线过长，同时使用的原料成本过高，无法满足工业生产要求。

采用N-叔丁基-6-氯烟酰胺，可以利用叠缩工艺进行反应。从工艺路线上来看，大体采用6-氯烟酸中主要使用的几种合成技术。但不同于之前的工艺，运用叠缩工艺可以省去加成、氧化、缩合、去烷基化、重排等反应环节的分离纯化操作，使工艺过程得到简化，并且能够提高中间体收率，加快操作速度，在降低生产成本的同时，减少副产物的产生，因此能够满足工艺生产要求。

3.3 合成工艺分析

所谓的叠缩工艺，实际就是将未纯化粗产物直接投入反应，对中间产物的纯化过程进行免除。在药物中间体生产的过程中，需要多次进行活性成本分离纯化，消耗成本占整个工艺的50%～75%左右，期间将造成活性物质或中间体流失。运用叠缩工艺，可以通过减少中间损失提高产率，并使工艺周期得到有效缩短，也能使人员得到一定安全防护。

实际运用该工艺，需要确定产物和副产物在不同溶剂中的溶解数据，合理进行结晶、成盐、酸碱洗等操作数据分析，筛选得到产物洁净析出杂质的溶剂系统。从实际生产过程来看，对中间体进行合成可以采用i-PrOAc和正己烷混合溶剂，使各步产物得到重结晶和分离纯化。实现对各工艺步骤的串联，能够使工艺反应更加彻底。在反应过程中，产物和副产物均为液态，拥有明显的理化差别，同时受到的杂质影响有限，能够通过简单过滤等操作进行杂质去除。从合成效果来看，最终可以使中间体收率达到67.4%，纯度超出了98%。采用该工艺，无需增加额外设备，工艺改动幅度较小，可以利用简单操作获得质量符合要求的产品，为药品申报提供便利。因此从总体来看，能够使中间体流失问题得到解决，并且使原料损耗得到减少，从而满足工业批量生产需求。

4 结语

在药物中间体合成过程中，可以采用缩合、定向硝化等多种技术，具体还要根据实际生产需求进行选择。伴随着药品中间体的快速更新，采用的合成工艺也需要得到创新。合理进行合成工艺路线选择，在保证中间体生产效率得到提高的同时，实现合成成本的有效控制，能够满足化工生产精细化生产要求，推动药物生产工艺技术的发展。