原料药生产过程风险管理研究

沈晓峰 张方明 卢鑫鑫（浙江普洛康裕制药有限公司 浙江 东阳 322118）

在医药领域中，原料药的质量直接影响药品质量，在医药产业链中，起着关键作用，原料药属于上游产品，其质量与下游环节的各个产品息息相关，在原料药的生产中，涉及多种化学反应，对环保、安全要求非常高，生产风险较大，为了保证生产安全、提高药品生产质量，必须要做好原料药生产过程的风险管理工作。

1 原料药生产中的常见风险

1.1 原料风险

原料风险主要指原料的价格、供应保障和质量风险，原料药原料大多是化学中间体、有机试剂，大多数原料都可以在市场上采购到，来源稳定，而少部分原料生产污染大、危险大，在安全监管工作要求的提升下，此类原料的供应常常会出现中断，影响原料药的生产。同时也会影响此类原料价格上涨，并直接影响整个项目的生产成本。

1.2 EHS风险

原料药生产中需要应用大量有机原料，其中，很多原料都有毒性，后续的治理难度高，这就会直接引发EHS 风险。具体表现为几个方面：①缺乏科学完善的安全环保方案，现有的生产设备、设施无法满足安全环保的生产要求，如果这一问题未得到及时解决，会导致企业无法通过环保评估，甚至会被迫关停。②生产人员安全知识、技能缺乏，在生产时，没有严格按照操作流程来操作，违反安全生产要求，引发了安全事故。③在人员的健康防护上，缺乏有效措施，导致生产人员长时间直接与毒性原料接触，对其身体造成不可逆的损伤。

1.3 质量风险

质量是药品生产中必须要高度关注的一个环节，而原料药的质量，会直接影响下游制剂产品质量，为此，必须要控制好其中的杂质，确保原料药符合药典标准要求。影响原料药质量的因素多种多样，如：人员操作的熟练度、原材料质量、设备工作状态、设备的选型、生产车间环境情况等，如果上述一个环节把控不到位，就可能导致产品质量不合格，影响后续生产。

1.4 政策风险

为了保证药品生产质量，为医药行业的稳定、健康发展奠定基础，国家陆续发布了多项行业政策，也对旧法进行了调整，如《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药品管理法》、“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发[2016]8 号）”等等，上述政策的颁布对于原料药的生产、注册等多个环节，都产生了深刻影响，也给企业带来了风险。

1.5 成本风险

近年来，能源、劳动力、原辅料、物流等成本不断攀升，致使药品生产企业的成本也随之上升，而原料药本身对于环保、安全生产的要求较高，如果安全环保方案不科学，设置不符合安全、环保要求，必须要按照国家法律法规的要求进行整改，这也增加了企业的成本投入，带来成本上升的风险。

2 原料药生产过程风险管理策略

在执行一个系统化的管理之前，我们当然首先要确定这个系统的目标，然后就是具体措施的执行。但是在目标确认之后和具体措施执行之前我们是否还要做些什么呢？答案就是完成这个目标所要遵循的原则。为什么要设立这些原则呢？原因在于风险管理特殊的不确定性，针对原料药的生产来看，生产过程风险管理策略可以从如下几个方面着手：

2.1 加强物料管理

2.1.1 把好物料的采购关

在原料药生产风险管理上，首先就是要把好物料的管理关，将风险管理从采购落实到使用等各个环节，及时发现其中的安全隐患和风险因素，第一时间来进行处理。对于与原料药相关的物料，如中间体、起始物料、催化剂、包装材料、工艺助剂等，都必须要符合相关的质量标准。在变更质量标准时，严格根据国家指导原则来验证，给出充分的理由，确保数据的真实、完整，在选择检验方法时，必须要经过验证，确保受托单位有资质方可开展。对于一些特殊物料，要加强对供应商的现场审计，详细收集供应商资质档案，在资质出现变化时，通知供应商及时更新、补充，并与供应商签订质量保证协议书，协议书内容要做到合法、有效、责任明确、具体全面，为后续工作的开展奠定基础。

2.1.2 把好储存与发放管理关

各项物料，都必须要经过严格的检验之后，才能够入库存放，在存放时，要采取科学的管控措施，避免出现污染、交叉污染和差错的问题。如，针对CAPI 物料，在储存时，需要根据物料的性质特点来安排，制定出科学的储存制度，每一种物料，都有单独的代码和其他辅助信息。

2.2 做到质量均一性

在原料药的生产环节中，质量的均一性也是一项特殊要求，药品生产是一个相互关联的过程，在原料药阶段、后续不同给药途径阶段，对质量的要求相同，但是在后续的给药途径阶段，控制难度低于原料药阶段。就当前来看，关于原料药工序风险管理的研究上，还处于初级发展阶段，缺乏科学完善的执行模型，笔者认为，在这一环节，需要基于药品的生产流程来着手，总结与原料药生产质量的相关问题，选择符合要求的控制方法，在对其控制效能进行评估，在执行环节，要严格把控，避免出现质量问题。

在这一环节，即可应用相应的风险管理工具，如故障树分析、危害分析与关键控制点、预先危害分析、故障模式效应分析、风险排列和过滤等，再结合具体的生产环节来确定风险点。其中，设备风险评估适合应用故障模式效应分析来进行验证，人员风险则需要考虑到平衡点，一般选择风险排列和过滤再结合统计工具。在找出其中的风险项之后，需要对具体的风险进行分析，看看哪一些风险可以接受，哪些风险不能接受，就要及时来整改。

2.3 降低EHS风险

在原料药的生产中，安全、环保风险是普遍存在的，而生产操作、生产原料，也会对生产人员产生不同程度的职业危害，为了降低EHS 风险，需要对企业开展全面的EHS 管理工作，针对其中的EHS危害因素进行细化分析，严格按照国家要求来制定EHS 事故防范预案，配置应急防护设施。同时，定期进行安全检查，全面监控生产环节的重点危险源，了解设备运行情况，确保废气、废水、废渣能够得到及时有效的处理，而针对污染严重的生产环节，可以在国家政策许可的情况下，转移加工方式，以降低EHS 风险。除此之外，企业要定期进行整改，不断提升现有的生产水平，让生产人员尽可能少的接触有毒、有害物质，将危险操作数量减少至最低点。

2.4 科学应对政策风险

为了减小政策风险对企业造成的不利影响，对于企业而言，需要掌握相关法律法规与政策信息，对于各项条款，都要进行详细的研究，做到准确理解、细化执行，同时，做好与药品监管部门的沟通和交流工作，如果生产出的药品未成功取得批准文号，那么需要及时寻求替代方式，选择生产规模、工艺、产值类似的产品来进行替代，减小企业的损失。

在原料药品生产过程中所涉生产成本，通常都会由员工劳务费、基础原料价格的多少，以及生产线运转稳定性的情况来确定，所以，在考虑对药品生产成本风险实行防控时，就需要借助对原料风险防控措施的落实来达到理想目标。

3 结语

在人们生活、收入水平的提升下，健康意识也得到了显著增强，对于药品质量提出了新要求，质量是保障企业持续良好发展的根本前提，对以原料药为主要发展项目的企业来说也不例外，要确保药品质量，必须要把握要原料药的产品质量，在原料药的生产环节，会受到诸多因素的影响，各类风险相互交叉，给企业带来了不小的挑战。为了解决这一问题，企业要对原料药生产中的各类风险问题有深刻认识，采取针对性的解决方案，做到防患于未然。