蜱与病原体相互作用的研究进展

张 艳，冯 平，翟军军

（榆林学院生命科学学院，榆林 719000）

通过血液获得营养的体外寄生虫是许多疾病的重要传播媒介。蜱是脊椎动物的嗜血性体外寄生虫。目前已知约900种蜱，约有10%在人医、兽医上相当重要。除了造成直接损害，如吸血以及在一些情况下蜱会通过唾液排出毒素，更严重的是蜱能传播种类繁多的病原体，包括细菌、病毒、原虫等。加上环境资源的过度利用和人类户外活动的不断增加，人类有机会接触到更多生存于野外的蜱，促进蜱传病原体（ticks and tick-borne pathogens，TBPs）不断被发现，蜱及蜱传疾病（ticks and tick-borne diseases，TBDs）给畜牧业造成巨大的经济损失，还给人类健康和公共卫生安全带来危害[1]。

在蜱与病原体相互作用研究中，“病媒容量”和“病媒能力”是两个重要的术语，经常用于描述节肢动物作为疾病媒介的潜力。病媒容量受变量如病媒密度、寿命和能力等行为和环境决定因素的影响，而病媒能力是病媒容量的一个组成部分，依赖于影响媒介传播病原体能力的遗传因素[1]。这些遗传因素会影响蜱，如蜱宿主嗜性、蜱吸附时间、蜱-宿主-病原体和微生物-病原体之间的相互作用以及对病原体感染的易感性[2]。因此，阐明影响病媒能力的蜱-病原体相互作用的机制对确定蜱传疾病的分子驱动因素至关重要，对控制和预防蜱及蜱传疾病也至关重要。

尽管我们对蜱与病原体相互作用的理解仍然有限，但是随着各种蜱和蜱传病原体可用基因组资源（代谢组、转录组和蛋白组数据及最近发表的北美伯氏疏螺旋体和嗜吞噬细胞无形体的媒介肩突硬蜱的基因组[3]）的不断增加，促进了这一领域的进展。利用一些工具，如蜱细胞系和广泛的应用RNA干扰研究蜱的基因功能，为确定影响蜱媒介能力的决定因素提供了可能性。许多关于蜱-病原体相互作用的研究主要集中在特定的一些病原或这些相互作用的特定方面。但是，为了更好地理解蜱-病原体分子相互作用及其在病媒能力中的作用，对主要病原体的综合分析是至关重要的。本文对蜱传病原体、蜱与病原体相互作用的生物学过程、蜱体微生物种群与媒介能力、蜱与病原体相互作用在蜱传疾病防控中的应用进行了概述。

1 蜱传病原体

对不同蜱传微生物，包括细菌嗜吞噬细胞无浆体（Anaplasma phagocytophilum，AP）和伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi），病毒克里米亚-刚果出血热病毒、蜱传脑炎病毒和跳跃病病毒，以及原虫（Babesia spp）的了解，有助于阐明这些病原体对蜱媒介能力、行为和传播的影响。

1.1 细菌主要的蜱传细菌有嗜吞噬细胞无浆体和伯氏疏螺旋体。嗜吞噬细胞无浆体（A．Phagocytophilum，AP）是一种主要由硬蜱（Ixodes spp）携带的专性细胞内立克次氏病原体，能引起人粒细胞无形体病（human granulocytic anaplasmosis，HGA），马、犬的粒细胞无形体病，蜱传热（tick-borne fever，TBF）。对脊椎动物宿主，AP主要侵袭中性粒细胞，在寄生液泡或桑椹胚中繁殖[4]。在缺乏经卵巢通道的情况下，蜱必须在每次吸血期间获得感染。AP最初感染蜱的中肠细胞，电子显微镜下可见AP存在两种典型形态：较大的网状细胞（reticulate cells，RC）和较小致密核细胞（dense-cored cells，DC），两种形态的AP均以膜裹着包涵体形式进行二分裂方式繁殖形成内含物，内含物再次进入新的细胞进行繁殖，随后在唾液腺中发育，就是为了蜱在吸血过程中将病原体传播给易感宿主。AP的传播途径有动物与蜱之间、蜱与人之间、人与人之间等。伯氏疏螺旋体（B. burgdorferi）是一种革兰氏阴性的介于细菌和原虫之间的微生物，硬蜱传播可引起莱姆病相关的各种症状[5]。从感染宿主可获得伯氏疏螺旋体的幼虫或若虫，因为它们不是经卵传播的。在蜱体内，螺旋体进入中肠，然后穿过血腔，在蜱吸血时迁移到唾液腺进行传播。目前，能从多种蜱体内分离到伯氏疏螺旋体，但其传播能力尚未得到证实，有些蜱虫仅携带但不传播病原。伯氏疏螺旋体的整个生长发育过程在蜱和宿主动物完成，宿主范围广泛，也包括人，若蜱是其感染人的重要媒介，蜱叮咬人时伯氏疏螺旋体先进入人皮肤，再分散到各组织器官[6]。

1.2 病毒蜱会传播一系列的病毒，这些病毒对公众和兽医的健康都有重大影响。据估计，这些病毒在蜱媒介中会度过95%以上的生命周期。蜱传脑炎病毒（tick-borne encephalitis viruse，TBEV），又名森林脑炎病毒，是一种烈性病原体，可侵犯人类中枢神经系统。啮齿动物是TBEV的主要贮存宿主，当蜱吸血，病毒在蜱体内繁殖、越冬、经卵传代。蜱在叮咬人的过程中，其涎液将病毒注入人体，导致人被感染。蜱是森林脑炎的主要传播媒介，叮咬是传播的主要途径，也有少数患者是由其他传播途径被感染，如消化道传播：有极少部分患者是经消化道感染，如常饮用含病毒的生山羊奶造成感染；呼吸道传播：偶见实验室研究人员由感染性气溶胶引发感染[7]。另外，由于感染季节的延长和流行地区的扩展，蜱传脑炎正日渐成为全球性公共健康问题。与之相类似的跳跃病病毒（Louping ill virus，LIV）可引起羊的神经系统疾病，硬蜱通过叮咬把这些病毒传播给特定的宿主。克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV）可以通过感染性蜱的叮咬或直接接触有病毒血症的病人，或动物的血液或组织被传播，引起发热、头痛、肌痛和出血等临床表现[8]，其中璃眼蜱属媒介能力最强。如果蜱中存在合适的受体，那么在蜱吸血后，TBEV和CCHFV可以通过内吞作用进入蜱宿主细胞。这些病毒在蜱中肠的内壁进行复制，传播到血淋巴，然后感染不同的组织，在唾液腺和生殖器官中病毒滴度最高，通过胞吐作用将病毒排出细胞。

1.3 原虫巴贝斯虫（Babesia spp）是蜱传顶复门原虫，能入侵脊椎动物宿主红细胞。其中牛巴贝斯虫和双芽巴贝斯虫主要是通过微小牛蜱（Rhipicephalus microplus）和具环扇头蜱（Rhipicephalus annulatus）传播，它们被认为是最重要的种，对畜牧业产生巨大的经济影响。人类是偶然宿主，但由于巴贝斯虫引起的人类巴贝斯虫病的病例每年都在增加，所以该病被认为是一种新出现的人畜共患病[9]。蜱吸食了含有梨形虫的血液时，就会感染巴贝斯虫，在蜱中肠形成雌、雄配子。受精卵繁殖并侵入包括卵巢在内的许多蜱类器官，导致一些种可以经卵传播，如牛巴贝斯虫和双芽巴贝斯虫，但不包括田鼠巴贝斯虫（B. microti）。当蜱吸附新的宿主，成熟的孢子体和寄生虫可以通过蜱唾液腺和感染红细胞来进行传播。

2 蜱与病原体相互作用的生物学过程

从蜱传病原体逃避、病原体对蜱的调控、蜱的免疫反应方面对蜱与病原体相互作用的生物学过程进行讨论，有助于鉴定影响媒介能力的分子驱动因素，这些分子驱动因素有助于蜱源抗原和病原体源抗原的鉴定，以开发对蜱传疾病新的防控策略。

2.1 蜱传病原体逃避病原体经媒介传播相对于直接传播更有效，因为节肢动物的唾液中常含有免疫抑制成分，从而使病原体逃脱宿主的免疫攻击。其次，病原体要在宿主间成功传播必须克服由于蜱的发育而引起的蜱体内微环境改变的影响。另外，病原体和蜱之间的多种分子的相互作用是蜱传病原体传播所必需的，也是其逃避的有效策略[10]。蜱-病原体的蛋白质-蛋白质相互作用在病原体逃避中也起着至关重要的作用。通过对蜱感染过程中嗜吞噬细胞无形体蛋白的差异表达分析，阐明热休克蛋白70（HSP70）和主要表面蛋白4（MSP4）相互作用，与脾细胞结合，然后在蜱-病原体相互作用中起作用[11]。IV型分泌系统（T4SS）参与了HSP70的分泌，而MSP4与蜱细胞的相互作用可能会诱导吞噬杯上分泌小泡，有助于黏附素的分泌使蜱细胞感染立克次氏体[11]。Kung等[12]研究，促进了我们对蜱传伯氏疏螺旋体感染、持续存活和传播有关分子的理解，螺旋体定殖在蜱中肠涉及到的一个重要蛋白是外表面蛋白A（OspA），它可以与蜱的受体OspA（TROSP）结合。肩突硬蜱（I.scapularis）肌萎缩样蛋白（ISDLP）和蜱受体伯氏疏螺旋体蛋白BBE31（TRE31）有助于螺旋体穿过蜱的中肠进入血腔。当病原体离开蜱中肠时产生的伯氏疏螺旋体外表面蛋白C（OspC）会结合蜱唾液蛋白15（Salp15），在病原体传播过程中提供对哺乳动物抗体/补体介导的免疫反应的保护。针对靶蛋白RNAi和疫苗接种试验后感染减少，双芽巴贝斯虫的媒介中，TROSP的同系物微小牛蜱和具环扇头蜱被认为是巴贝斯虫配体的推定受体。虫媒病毒和CCHFV通过附着在宿主受体上的病毒囊膜蛋白进入脊椎动物和媒介宿主细胞，激活依赖肌动蛋白的网格蛋白介导的内吞途径。

胞内细菌诱导细胞骨架重组，有利于病原体逃避而建立感染。在肩突硬蜱，嗜吞噬细胞无浆体通过改变单个球状G肌动蛋白和丝状F肌动蛋白的比值来重组蜱细胞骨架，通过与RNA聚合酶Ⅱ和TATA-结合蛋白结合选择性调节基因转录以促进感染。虽然没有功能上的特征，但对篦子硬蜱（I. ricinus）唾液腺蛋白组学的分析显示，螺旋体感染使细胞骨架蛋白表达不足，这表明一些螺旋体菌株会促进蜱细胞骨架的重排[13]。凋亡是一种针对微生物感染的内在的免疫防御机制，可导致感染细胞的减少，但一些病原体已经进化出不同的策略来抑制细胞凋亡，以增强其感染、复制和生存。蜱唾液腺感染嗜吞噬细胞无浆体可通过孔蛋白下调抑制内源性细胞凋亡途径，利于细菌感染。蜱细胞通过激活外源性细胞凋亡路径对感染做出反应，从而限制嗜吞噬细胞无浆体感染，促进蜱的存活。在蜱中肠，嗜吞噬细胞无浆体感染导致JAK激酶/信号转导和转录激活因子（the janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK/STAT）通路的激活，抑制细胞凋亡，促进病原体感染。感染肩突硬蜱胚胎的ISE6培养细胞，为蜱血细胞对病原体感染的反应提供一个模型。在该细胞系中，嗜吞噬细胞无浆体感染促进内质网（endoplasmic reticulum，ER）中蛋白的错误折叠，抵消了蜱细胞对感染的反应。但是蜱细胞通过激活蛋白靶向和降解反应，减少ER应激和凋亡，从而有利于嗜吞噬细胞无浆体感染。此外，嗜吞噬细胞无浆体可能得益于蜱细胞通过抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）来限制病原体感染的能力，导致葡萄糖代谢降低、细菌生长必需代谢分子的有效性降低，从而抑制细胞凋亡，增加蜱细胞感染[14]。这些结果表明，抑制蜱细胞凋亡是嗜吞噬细胞无浆体逃避，促进蜱和脊椎动物宿主细胞感染和增殖的重要策略。病毒感染篦子硬蜱细胞导致大量基因的差异表达，这些基因涉及多种细胞功能，包括与细胞应激和凋亡有关的细胞色素c等基因的上调[15]。但是，由于缺乏细胞凋亡蛋白酶基因和抑制凋亡（包括hsp70）上调基因的检测，表明黄病毒感染可以抑制蜱细胞的凋亡，以促进细胞存活，如嗜吞噬细胞无浆体一样[16]。

2.2 病原体对蜱的调控细胞内病原体通过表观遗传机制操纵宿主细胞的转录程序，导致应激和炎症反应。嗜吞噬细胞无浆体能操纵蜱细胞表观遗传学以提高组蛋白修饰酶（histone modification enzymes，HMEs）、组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HATs）和组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylase 3，HDACs）和去乙酰化酶，从而抑制细胞凋亡，促进病原体感染和增殖。研究结果表明，可能存在一种代偿机制，嗜吞噬细胞无浆体通过不同方式操纵蜱HMEs，调节转录和凋亡，有组织特异性并促进感染，同时保持蜱的适应性，以保证病原体和蜱的共生存[17]。嗜吞噬细胞无浆体影响蜱细胞表观遗传学的机制虽然尚不清楚，但效应蛋白如AnkA分泌是通过T4SS或通过其它分泌机制可能控制的。已经证明嗜吞噬细胞无浆体AnkA征募宿主组蛋白脱乙酰酶1（histone deacetylase 1，HDAC1）和修饰中性粒细胞的基因表达[18]。有趣的是，在嗜吞噬细胞无浆体感染的蜱唾液腺中，肩突硬蜱HDAC1的同系物过表达。正如脊椎动物中性粒细胞一样，嗜吞噬细胞无浆体AnkA在蜱中是否具有相同的作用仍待验证。

肩突硬蜱-嗜吞噬细胞无浆体分子相互作用的特征揭示了蜱和病原体两者之间的复杂反应是维持蜱健康并保证强大媒介能力所必需的。有证据表明蜱-病原体的关联进化成“亲密的表观遗传关系”，有可能提高蜱的适应性[19]。蜱与病原体相互作用，嗜吞噬细胞无浆体诱导一种能抗冻的糖蛋白（ixodes scapularis antifreeze glycoprotein，IAFGP）和热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs），以提高蜱生存和吸血的适应性[20]。Neelakanta等[20]证明肩突硬蜱感染嗜吞噬细胞无浆体后，由于诱导IAFGP表达，能提高抗冻伤的适应性。进一步证明，感染蜱存活率的提高与细菌感染增多有关。因此，在不利的生态条件下，病原菌感染与蜱的适应能力之间有着直接的联系。被螺旋体和TBEV感染的蜱会选择更高的海拔生存，表明这些病原体有助于蜱在干燥条件下的生存。与该假设一致的是，被伯氏疏螺旋体感染的篦子硬蜱很少趋向于潮湿的环境，在高度干燥的条件下其存活率更高[21]。篦子硬蜱感染伯氏疏螺旋体后吸血时，蜱组氨释放因子（ticks histaminereleasing factor，tHRF）上调，通过增加流向蜱叮咬部位的血液和调节血管通透性，来促进蜱吸血和伯氏疏螺旋体感染。

2.3 蜱的免疫反应蜱媒介能力受病原体逃避、蜱先天性免疫反应能力的影响。一些体液和细胞免疫反应是蜱的先天性免疫，对无浆体、螺旋体、黄病毒和巴贝斯虫的感染起到防御作用，或被病原体操纵以促进感染。关于蜱的先天性免疫反应，嗜吞噬细胞无浆体是通过降低都铎葡萄球菌核酸酶（tudor-SN）水平以外的机制来破坏蜱的RNAi，以保存一种对蜱吸血非常重要的蛋白质[22]。相比之下，枯草杆菌蛋白酶（subolesin，SUB）也参与了蜱先天性免疫反应，以限制病原体感染[22]，而不被嗜吞噬细胞无浆体所操纵。已经证明，蜱的吸血、繁殖、病原体感染都需要SUB，因此SUB蛋白质的保存对蜱和病原体的存活都很重要。在肩突硬蜱中，凋亡蛋白的伴x染色体抑制剂和E2相互作用，结合酶不断影响免疫缺陷（immunodeficiency，IMD）通路的阴阳性调节因子，从而预防嗜吞噬细胞无浆体的感染[23]。

蜱蜕皮后若虫吸附于宿主并开始吸血，研究显示当感染伯氏疏螺旋体时中肠转录组会发生改变。一些受感染影响的基因包括可能会限制螺旋体感染的先天性免疫因子（如防御素和硫氧还蛋白过氧化物酶），可能会限制蜱螺旋体的感染。蜱唾液腺蛋白20（salivary gland protein 20，Salp20）属于一个具有互补抑制活性的蛋白家族，能阻断宿主补体替代途径并协助螺旋体的传播[24]。蜱唾液凝集素通路抑制剂（tick salivary lectin pathway inhibitor，TSLPI）通过干扰甘露糖结合凝集素的活性来抑制人凝集素补体通路，通过保护螺旋体不受补体介导的杀伤而传播。Smith等[25]研究表明肩突硬蜱对伯氏疏螺旋体感染小鼠血液中的γ干扰素做出反应，导致Rho样GTPase上调，诱导抗菌肽抑制病原体感染。起初研究集中在肩突硬蜱和篦子硬蜱细胞中TBEV感染诱导的转录组变化，揭示了蜱先天性免疫通路的特殊蛋白在控制感染中的作用。用类似的方法也在感染LIV和TBEV的蜱细胞中发现一系列转录本的上调和下调[26]。黄病毒感染还诱导蜱细胞中先天性免疫通路活化相关的转录本，包括JAK/STAT和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路，具有宿主抵抗功能的上调基因，包括FK506结合蛋白（FKBP）和抗病毒解旋酶Slh1。CCHFV能够逃避蜱的先天性免疫反应，在体腔内接种CCHFV后，雄性和雌性蜱的病毒滴度相同，且吸血后唾液腺、卵巢和睾丸的病毒感染率和病毒滴度均有增加。因此，可能是通过吸附和吸血宿主，刺激组织中病毒的复制和感染蜱CCHFV的传播。这种可能会降低蜱在等待找到脊椎动物宿主时病毒复制引起的压力，宿主一旦被感染，病毒传播的可能性就会增加。使用不同的方法，已经确定与蜱-巴贝斯虫相互作用有关的一些分子。感染牛巴贝斯虫，会引起与免疫、压力和防御反应有关的基因上调，但编码钙网蛋白、Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂和有抗菌活性的microplusin（这是微小牛蜱中富含半胱氨酸的AMPs家族中的一员），在扇头蜱感染牛巴贝斯虫/双芽巴贝斯虫时差异表达[27]。

3 蜱体微生物种群与媒介能力

通过最新发展起来的高通量下一代测序技术，已证明蜱微生物群落的复杂性，这些微生物包括病原菌和一些潜在的共生体。很明显蜱微生物群落之间经常发生相互作用，因为存在于同一环境中的微生物之间的关系可能具有竞争性、排他性、促进性或缺失性，对人类和动物健康有许多潜在的影响尚待阐明[28]。病原体之间既有积极的联系，也有消极的联系。蜱内共生体在病原菌传播中的作用，目前只有在少数选定的细菌和蜱种中进行了研究。

共生体可以赋予宿主至关重要的、多样性的益处，发挥营养作用，或影响健康、发育、繁殖、抵御环境、压力和免疫[28]。像柯克斯体属内共生体被认为是硬蜱中最常见的垂直传播媒介。美洲钝眼蜱，抗生素治疗后柯克斯氏体属共生体的清除减少了蜱后代生产和增加了产卵时间。篦子硬蜱共生菌Candidatusmidichloria mitochondrii是线粒体内的一种细菌，在其他属蜱中也发现了这种细菌。其被认为在蜱蜕皮过程中可能起辅助作用。像立克次氏体共生体可感染几个属的硬蜱，被立克次氏体感染的变异革蜱比未感染的蜱具有较强的能动性，间接影响疾病风险。弗朗西斯氏菌属样共生体也被报道感染硬蜱的几个属，但其对蜱的健康和生物学的影响仍不清楚。几个硬蜱属中已经确定沃尔巴克氏体属（Wolbachia spp.）细菌能够操纵宿主繁殖，进而影响蜱媒介种群。其在病原体传播中的作用需要进一步确定，正如有报道表明，这种细菌能保护一些节肢动物抗微生物感染[29]。篦子硬蜱中的沃巴赫氏菌（W. pipientis）被认为与膜翅目蜱内拟寄生的异生双胞菌（Ixodiphagus hookeri）和杀雄菌属（Arsenophonus spp.）共生体有关。在几类蜱中发现，杀雄菌属是造成节肢动物性别比例不当的原因。一些研究表明，节肢动物通过降低美洲花蜱（A. americanum）和变异革蜱（Dermacentor variabilis）的活动能力来影响寻找宿主的成功率。一些在硬蜱属中检测到的螺旋体（Spiroplasma spp.），如Spiroplasma ixodetis，通过杀伤雄性可能会引起某些昆虫物种性别比例不当。

Abraham等[30]研究表明了嗜吞噬细胞无浆体是如何操纵肩突硬蜱微生物群落来促进感染的。首先，他们发现IAFGP，除了保护蜱不受寒冷伤害外，对生物膜形成菌特别是金黄色葡萄球菌和粪肠球菌具有抗菌活性。其次，通过靶向生物膜形成菌，嗜吞噬细胞无浆体改变肠道微生物群落组成，以及改变蜱中肠的通透性，导致蜱中嗜吞噬细胞无浆体感染升高[30]。关于共生体和病原体的关系，排除了被皮可克立克次氏体（Rickettsia peacockii）或蒙大拿立克次体（Rickettsia montana）感染的革蜱，可能是由于家族内细菌交叉免疫所致，这分别限制了立氏立克次体（Rickettsia rickettsii）和扇头蜱立克次体（Rickettsia rhipicephali）的分布。也有报道称，感染立克次体内共生体的肩突硬蜱雄性蜱感染伯氏疏螺旋体的概率要明显低于无共生体的雄性蜱。肩突硬蜱中肠微生物的微扰，通过一种转录机制来影响伯氏疏螺旋体的定殖，导致包膜蛋白表达降低，从而干扰包膜基质的完整性。美洲花蜱-柯克斯氏体属细菌相关共生体的存在，可能会影响查菲埃立克体（Ehrlichia chaffeensis）的传播，杀雄菌属细菌感染似乎与立克次体感染频率呈负相关[31]。

4 蜱与病原体相互作用在蜱传疾病防控中的应用

蜱传疾病和其它传染病一样，需要综合防控。不同病原体进化出可逃避的类似策略，如操纵感染蜱的免疫反应来促进病原体的繁殖和传播。另外，微生物菌群对蜱适应性、病原体感染和传播都有影响。病原特异性蜱受体的存在，蜱-病原体相互作用所涉及的生物学过程对节肢动物媒介都会产生影响。利用这些机制，可制定针对多种蜱传疾病的控制策略。如伯氏疏螺旋体OspA，病原体源蛋白涉及到与蜱细胞的相互作用，并在感染过程中起作用，为病原体感染和传播开发新的控制策略提供靶点。同样的，蜱源抗原，如涉及不同生物过程的SUB，可用于减少以免疫动物为食的蜱感染和病原体感染。一种控制种群数量的方法可针对特定的内共生体，当然这需要详细了解微生物群落及其对蜱生物学的影响。对蜱唾液腺微生物种群的检测有助于病原体的鉴定，这些病原体可能会传播给脊椎动物宿主[32]。

结合最新的组学技术，可开发一种评价蜱传疾病风险和疫苗功效的方法，应用于蜱-宿主、蜱-病原体相互作用的生物过程，进行蜱源、病原体源的保护性抗原的鉴定和组合，影响蜱感染、蜱病原体的感染和传播、蜱附着和吸血、和/或宿主病原体的感染[33]。基于这些抗原能产生持久免疫力，可开发出疫苗用于预防和减少储存宿主、家畜和人类的蜱感染、及病原体的感染和传播。这些疫苗的设计应该考虑蜱媒种类、TBPs、储存宿主和受到影响的宿主，以及可单独使用或与其他控制TBDs的方法联合使用[33]。此外，研究不仅要发现保护性抗原，更要集中于抗原组合去控制多种蜱/病原体的设计、疫苗保护性的机制研究，以及疫苗的优化（如抗原剂量、佐剂成分、疫苗免疫程序、免疫途径），确立与疫苗功效相关的因素，建立疫苗功效模型，优化条件去控制蜱的感染及蜱传疾病。

蛋白质糖基化在开发新型蜱疫苗中占有重要作用。研究表明，大多数细菌和寄生虫引起的疾病（如莱姆病），能使1-α-半乳糖、3-α-半乳糖的抗原表位暴露在表面[34]。而人类在进化的过程中失去了合成α-半乳糖（α-gal）的能力，导致产生抗这种糖类的高抗体滴度，所以建议使用益生菌或其他包含α-gal的疫苗去诱导对α-gal的保护性免疫，以中和表面含α-gal的病原体，达到预防和控制感染性疾病的目的[34]。如果有效，这些疫苗将成为控制世界范围内广泛流行的多种传染病的有效干预手段。人类免疫系统应对能产生α-gal病原体的能力逐渐进化为对α-gal综合征（AGS）的权衡[35]。这种AGS相关的抗α-gal IgE免疫是蜱叮咬红肉诱导产生的过敏反应，蜱叮咬正在成为一个全球性问题。在存在抗α-gal IgM 和/或IgG特定的成熟B细胞克隆的情况下，我们假设蜱叮咬能引起IgE类别的转换重组，但与AGS相关的免疫机制尚未完全清楚。为了预防和控制这种新发现的TBD，可用蜱唾液腺蛋白和AGS患者血清反应，来诊断、治疗和预防新出现的蜱传过敏症[35]。

随着对蜱与病原体相互作用的研究，已发现控制多种体外寄生虫的一些保护性抗原[36]，借鉴蚊子的基因操纵，还可用基因编辑等新技术来提高动物的抗病性，如使用CRISPR-Cas9方法和RNA干扰控制蚊子，蜱也可用类似的方法。如果成功的进行ReMOT控制，可通过控制蜱虫性别来减少种群数量，通过针对蜱虫感染的生物相关分子，以及通过产生阻断蜱基因型的病原体来控制蜱[37]。此外，利用蜱微生物菌群中的致病性和共生性细菌重组体，开发媒介能力低下的转基因蜱，可能也是控制TBDs的一种策略。对绿僵菌属（Metarhizium spp.）进行遗传操作提高其毒性的方法，也可用于控制蜱[38]。

总之，解决蜱与病原体相互作用的基本生物学问题将有助于对蜱传疾病开发出新的控制策略。新的有效疫苗（很有可能是蜱和病原体来源的抗原）以及基因编辑技术将引领研究开发新的综合干预手段。这些干预措施可应用于储存宿主-野生动物、家畜和/或人类，以针对不同阶段的蜱和病原体的生命周期，有效、安全及环保地控制蜱感染和蜱传病[39]。