脑微出血与脑卒中危险因素关系的研究进展

周兰 卢泽堂 杜昕欣 冯伟 郭继东

(1北华大学，吉林 吉林 132013；2北华大学附属医院神经内科)

脑微出血(CMBs)的诊断主要依据影像学，临床上症状与体征不明显，多是合并其他疾病时检出或是在体检中发现。其影像学特征为磁共振梯度回波T2成像(GRE-T2*WI)与磁化率加权成像(SWI)小范围的圆形或卵圆形的黑色(低信号)区域，且需排除铁或钙沉积、骨或血管流动、轴索损伤引起的类似信号改变〔1〕。脑卒中分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中，在出血性脑卒中，本文只讨论原发性脑出血(ICH)，CMBs在脑卒中患者中高发，有研究显示，缺血性脑卒中患者中CMBs的患病率为33.5%，脑出血患者中CMBs的患病率为60.4%〔2〕。同时，无论是ICH还是缺血性脑卒中，CMBs与脑卒中风险的增加显著相关〔3〕。目前虽然尚未将CMBs作为脑卒中发生的标志性物质，但普遍认为CMBs与脑卒中的发生风险呈正相关，故CMBs的存在是否与脑卒中的发生有密切的联系，需要更深入的研究，并且在CMBs患者中是否能够使用治疗脑血管病时常用的抗血小板药物及溶栓药物值得更进一步的探讨，以期能够尽早地预测脑卒中的发生，有助于脑卒中的预防与治疗。

1 CMBs的病理生理学

CMBs的病理学表现为新发病变的血管附近可发现新鲜红细胞，陈旧性病变的血管周围发现有含铁血黄素颗粒的沉积和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞〔4〕。关于CMBs的病理生理学目前提出了不同的假说，但具体机制尚未明确，其中一种假说认为CMBs发生的病理生理学与影像学之间的联系可以由外渗学说解释：微栓子的形成与血液的高凝状态有关，而当微小血管壁发生玻璃样变性且伴有血管内皮细胞损害时，微栓子可从微血管中渗出，当微栓子在微血管中外渗延迟时，栓子中的红细胞被吞噬细胞吞噬，从而解释CMBs病理中存在的含铁血黄素颗粒的沉积〔5〕。但也有观点认为CMBs的病理生理学基础与脑出血相关，且由此推断CMBs提供了从病理脆弱的小血管渗漏血液的直接证据，并且从逻辑上来说，CMBs可能与抗凝剂相关性脑出血有更强的相关性〔6〕。

此外，由不同病因导致的CMBs，在脑组织中的分布不同。CMBs常见于脑淀粉样血管病(CAA)，典型表现为幕上大叶分布，而在高血压相关的小动脉硬化中观察到的CMBs往往发生在幕上深部灰质和脑干〔7〕。动脉粥样硬化、高血压、脑淀粉样变性是脑血管屏障损伤的常见原因〔8〕，在一项与CAA有关的CMBs的研究中，组织病理学检查结果显示受累血管壁内纤维蛋白沉积，出血性病变周围的神经元和星形胶质细胞也有纤维蛋白摄取，因此认为CMBs的发生可能与血脑屏障漏有关〔9〕。

2 CMBs的影像学

CMBs逐渐被人们所认知，与影像学的发展密切相关，同时CMBs的阳性率与磁共振成像(MRI)的磁场强度有相关性。在一项CMBs持续9年的年度磁共振成像前瞻性研究所发现，与以往的研究中发现CMBs在一段时间后变的不可测不同，T2*加权梯度回波可持续检测CMBs长达9年之久，虽然在研究中发现有病例在1.5T MRI中的CMBs在某个时间点似乎消失了，但用3.0T MRI后又发现了CMBs，另外在仅适用于1.5T MRI的植入起搏器的患者中，在2.5 mm的层厚的成像过程中检测到一次似乎消失的CMBs，因此在评估CMBs时建议尽可能多地使用3.0T MRI，但若是在条件不允许的情况下，在使用1.5T MRI检查时，需注意层厚应是越薄越好，比如2.5 mm，此外，为了不漏检CMBs，最重要的是重复多次MRI检查〔10〕。CMBs的大小也影响MRI的检出率，在一项尸检病理与影像学的比较中发现，与假阳性(影像学中无病灶但组织病理存在病变)CMBs相比，真阳性(影像学中的病灶与靶向组织病理相对应)CMBs在组织病理中大10倍，除了大小之外，影响CMBs检测的因素可能还包括铁含量、二价铁离子与三价铁离子之比、空间构型和位置等〔11〕。同时，含铁血黄素颗粒的部位也与CMBs的影像学检出率有相关性，当壳核含铁血黄素含量高时MRI中CMBs的面积显著增加，在其他脑区有更多的CMBs出现〔12〕。而在讨论使用何种影像学方法检查CMBs得到的结果更准确时，研究表明SWI序列扫描对CMBs引起的病变部位、数量和范围的检测具有明显的敏感性，因此对CMBs的检出优于其他常规序列扫描，其次是GRE-T2*WI，再次是快速自旋回波序列(FSE)〔13〕。但是需注意的是，在一项大鼠研究中，组织学中已证明所有时间点和所有动物中都存在CMBs，但是在24 h时涉及CMBs的低信号体积明显比即刻及125 h时显著减少，SWI中急性期微量出血的可见度普遍暂时降低〔14〕，因此在评估CMBs时，需留意急性期CMBs在SWI中的规律，避免出现漏诊。

3 CMBs及脑卒中的危险因素

CMBs的相关危险因素较多，本文分为一般危险因素与抗血小板治疗药物进行论述。

3.1一般危险因素 CMBs的独立危险因素有亚临床梗死、年龄〔15〕、高血压〔16〕、脑出血、白质病变〔17〕等，这些独立因素与CMBs的患病率、患病部位和患病数量具有相关性。CMBs的患病率在老年群体中及在MRI显示有脑小血管疾病的人中更高，但不存在性别或种族/民族之间的差异，且亚临床梗死和年龄与CMBs的存在呈正相关，糖尿病药物的使用与CMBs呈负相关〔15〕。高血压增加了大脑后动脉区域、深部和幕下部位微出血的风险，脑叶区微出血的原因可能与脑淀粉样血管病密切相关〔16〕，而在无高血压患者中，血压同样影响CMBs，可认为收缩压是独立的预测因子〔18〕。同时，脑白质病变的严重程度是重度CMBs(数量≥10个)的独立危险因素〔19〕，不同部位的白质病变对于CMBs的意义也不相同，基底核白质的重度病变相较于皮质下白质的重度病变是CMBs更好的预测因子〔17〕。

在缺血性脑卒中合并CMBs中，吸烟、饮酒、高血压、脑白质病变(白质高信号)、血脂水平是独立的危险因素，在血脂水平中，载脂蛋白(apo)A和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平下降与CMBs发生危险增加相关，因此，对于血脂水平较低的缺血性脑卒中患者，在进行抗动脉硬化治疗过程中，应避免过度降低血脂水平，以免增加 CMBs 发生的危险〔20〕。在脑血管病中，血中高同型半胱氨酸的水平与发生缺血性脑卒中的危险性密切相关〔21〕，同时有研究指出，高同型半胱氨酸血症可为急性缺血性脑卒中患者发生CMBs的独立危险因素〔22〕。

3.2抗血小板治疗药物与CMBs 目前抗血小板药物治疗可用于脑血管病的二级预防，但是长期使用抗血小板药物也会引起不良反应，其中之一即为脑出血。关于CMBs患者能否进行抗血小板治疗需要进一步的探究，需要考虑到在CMBs患者中使用抗血小板药物是否会出现脑出血及抗血小板药物的使用是否会增加CMBs发生的风险。在Al-Shahi Salman等〔23〕研究结果中，排除了抗血小板治疗对存在CMBs的复发性脑出血的轻微有害影响，并且未找到强有力的证据证明抗血小板治疗对复发性脑出血或缺血性脑卒中的疗效有影响。但黎普刚等〔24〕研究中显示，缺血性脑卒中患者抗血小板治疗风险并非不存在，并且风险和CMBs的部位与数量有相关性，当CMBs在单纯脑叶中且CMBs数量大于5个时，由于抗血小板药物治疗单纯脑叶CMBs后更易进展且使发生脑出血危险增加，故使用抗血小板药物时需慎重；而当CMBs出现在深部时，患者复发缺血性脑卒中的可能性更高，因此认为可以使用抗血小板治疗可降低发生缺血性脑卒中的风险。而也有研究提示〔25〕，在轻型脑卒中合并CMBs的患者中，给予阿司匹林和氯吡格雷的联合抗血小板治疗后，脑出血的风险低，可以在临床工作中给予抗血小板药物治疗。因此，CMBs患者是否能使用抗血小板治疗需要根据病情及CMBs的部位及数量而评估用药风险，并且在用药过程中做到密切观察用药疗效，避免出现脑出血的风险。

而抗血小板药物是否会导致CMBs数量增多目前仍在探究，当前的研究结果显示二者皆有可能〔26〕。相较于脑出血，CMBs的病灶更小、对于患者的影响轻微，但CMBs的出现有很好的预示抗血小板药物使用后可能出现脑出血的作用，因此对于使用抗血小板药物的人群，探究用药后发生CMBs的不良反应的风险是很有必要的。在Liu等〔27〕meta分析中，缺血性脑卒中及脑出血患者使用抗血小板治疗与CMBs存在显著的相关性，但是在无脑卒中的人群中，抗血小板治疗与CMBs无显著相关性。Naka等〔28〕研究发现脑出血和缺血性脑卒中患者使用抗血小板药物后出现CMBs的相关性并不相同，前者与CMBs密切相关，后者无明显相关性；除此之外，抗血小板药物的种类与CMBs的相关性也存在差别，通过抗血小板药物在CMBs患者中的分层显示，阿司匹林是唯一与CMBs存在显著相关的抗血小板药物，并且脑出血或缺血性脑卒中患者单一使用抗血小板药物治疗与CMBs的存在无关；抗血小板药物也与深层CMBs的存在显著相关，而与叶部CMBs的存在无关，但即使抗血小板药物的使用与深层CMBs有相关趋势，研究中没有一种抗血小板药物与深层CMBs相关。

4 CMBs与脑卒中的预后

CMBs可作为缺血性脑卒中及脑出血的独立危险因素，且脑卒中患者在合并CMBs时脑卒中再发的危险明显增加〔29〕。在Wilson等〔30〕研究显示在近期缺血性脑卒中或使用抗血栓药物治疗的短暂性缺血性发作的患者中，脑内微量出血与随后出现症状性颅内出血和缺血性脑卒中的风险相关，并且随着CMBs负荷的增加，颅内出血的相对危险度比缺血性脑卒中的上升幅度更大，但是缺血性脑卒中的绝对风险始终高于颅内出血的绝对风险。但也有研究结果发现在中国缺血性脑卒中患者中，CMBs与脑出血风险增加显著相关，有混合部位的微量出血或≥5个部位微量出血的患者5年内发生脑出血的绝对风险最高；然而，CMBs部位或负荷与缺血性脑卒中复发风险无关〔31〕。祁学章等〔32〕做的脑出血合并CMBs的调查中发现，脑出血的患者经常合并CMBs，且根据出血部位的不同，合并CMBs的预后意义也有所不同，如CMBs在脑叶出血的患者中为容易发生出血的生物学标志，但CMBs在非脑叶出血的患者中由于缺血的风险和出血的风险同时存在，所以CMBs只能作为脑出血的一个替代的生物学标志。在Yang等〔33〕做的高血压性原发性脑出血患者与CMBs的meta分析中，当患者的脑出血数量≥5时预后不佳，在3个月内恢复正常神经功能较难且也可能预测以后发生脑血管病变的风险性增加。在Charidimou等〔34〕做的缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作合并CMBs的患者复发脑卒中的meta分析中，将研究的队列分为亚洲人群(主要是中国人和日本人)与西方人群(主要为白种欧洲人和北美人)，结果显示在所有的队列中CMBs的存在与任何复发脑卒中的风险之间存在显着关联且继发自发性脑出血的风险比复发性脑出血的风险更大，但在亚洲队列中CMBs与脑出血的相关性显著，西方队列中CMBs与复发缺血性脑卒中的相关性显著，而亚洲和西方队列之间的差异可能反映了小血管疾病的类型或严重程度的差异〔34〕。在Imaizumi等〔35〕做的脑卒中患者新生CMBs与脑卒中复发的相关性研究中，发现新生深部CMBs患者中原有的大叶CMBs和新生大叶CMBs的数量明显高于无深部CMBs的患者，提示大叶CMBs可能与深部CMBs有关，并且新生的深部CMBs也与先前存在的大叶CMBs和新生的大叶CMBs相关，而新生的深部CMBs与表现为脑卒中复发的深部脑出血显著且独立相关，此外，新生深部CMBs患者无症状脑出血的发生率高于无CMBs患者，这些发现表明，微血管病变的严重程度与新生深部微血管病变的数量显著增加相关，而脑卒中的复发特别是出现深部脑出血与新生深部CMBs有关〔35〕。综上所述，虽然对于存在CMBs的脑卒中患者再发缺血性脑卒中还是脑出血尚存有争议，但所有的研究都证明脑卒中患者合并CMBs时，再发缺血性脑卒中或脑出血的可能性均增加，因此在疾病的诊治与康复过程中，可将CMBs的发生作为脑卒中再发的风险提示。

5 CMBs与健康人群发生脑卒中的风险

CMBs在健康人群中也存在，在一项流行病学调查显示，10.4%的健康人合并CMBs，在45～50岁普通人群中CMBs的患病率为6.5%〔36〕，在 60～69岁的人群中患病率为11%〔37〕，而在75岁以上人群中患病率约为总人数的三分之一〔38〕。目前关于CMBs在健康人群中发生脑卒中的风险研究的并不多，Nishikawa等〔39〕在无脑出血和缺血性脑卒中病史的人群中发现，在调整不相干因素后，患有CMBs的受试者患脑血管疾病的风险比无CMBs的受试者增加了大约3倍。Bokura等〔40〕在健康老年人中微量出血与脑卒中联系的研究中，发现CMBs的存在可以用来预测出血性和缺血性脑卒中，即使在健康的老年人中也是如此。在Akoudad等〔41〕研究中，选取4 759名健康老年人进行分析发现，在健康老年人群中缺血性脑卒中及脑出血的发病率与CMBs密切相关，且由于CMBs的部位不同，对于脑卒中亚型的影响有所不同，那些微出血数量最多的人发生脑卒中的风险最高。因此，可以认为无症状CMBs增加发生脑卒中的风险，可作为临床预防脑卒中的参考。

6 CMBs与急性缺血性脑卒中的治疗

对于处于溶栓时间窗内的缺血性脑卒中患者，及时进行溶栓对于患者的治疗和预后有很重要的影响。缺血性脑卒中患者的梗死脑组织中存在半暗带，即虽有缺血但并未梗死的脑组织区域，急性溶栓治疗的原理就是抢救缺血半暗带，避免形成坏死〔42〕。但是溶栓也可能造成不好的影响，虽能疏通缺血半暗带，但也可能引起脑出血。合并CMBs的急性缺血性脑卒中患者能否进行溶栓治疗目前尚无统一的方案，有关研究结果发现，相比不伴CMBs，合并有CMBs的急性缺血性脑卒中治疗不一定增加总颅内出血与无症状性颅内出血的风险，但可能增加症状性颅内出血的风险，同时认为溶栓治疗虽可导致新发生的脑微出血(nCMBs)，但不一定影响患者溶栓后3个月生存率〔43〕。在一项关于急性缺血性脑卒中使用阿替普酶后出血性转化的研究中，CMBs在研究的所有急性缺血性脑卒中的患者所占比为25.9%，但尽管在研究队列中CMBs的数量较少，但相较于无CMBs的患者，CMBs患者出血性脑梗死和实质性血肿型出血性转化的发生率成比例增加，且CMBs仅增加了出血性转化的风险，但不增加出血性转化的类型，在排除混合因素的影响后，CMBs的存在是急性缺血性脑卒中应用阿替普酶后出血性转化的独立预测因子，但由于不是所有出血性转化的类型都有较差的预后，故尚不能认为CMBs是急性缺血性脑卒中使用阿替普酶溶栓的禁忌证〔44〕。然而在关于CMBs严重程度对不同出血性转化的亚型和临床结局影响的系统研究中，在观察的119名存在CMBs患者中，发生出血性转化的患者有88例，其中出血性脑卒中62例，实质性出血26例，通过Logistic回归分析显示，广泛的(≥3个)CMBS的存在增加了静脉溶栓后24 h实质性出血的风险，并且独立地预测了不良的临床结果〔45〕。在一项关于CMBs与静脉溶栓治疗后脑出血的研究中，调整了可能的混杂因素后，CMBs与症状性出血(sICH)和实质出血(PH)的相关性仍然显著，在存在多个CMBs时，静脉溶栓后sICH和PH的风险更高，并且与基线CMBs数量的增加有等级关系，CMBs≥5个的患者中sICH发生率较高，可能会导致较差的预后，研究同时发现在病因不明组中sICH和PH的发生率最高，该组包括脑叶CMBs积聚和非脑叶CMBs积聚，这表明合并高血压和CAA相关的病理可能特别促进静脉溶栓后sICU的发生〔46〕。

在目前的研究中，尚不能确定CMBs对于急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的影响，但是在评估患者溶栓的适应证与禁忌证时，需注意CMBs的数量及部位与静脉溶栓后出现脑出血的风险的相关性，以求选择最适合患者治疗的方法。

7 小 结

CMBs增加脑卒中发生的风险目前已达成共识，当缺血性脑卒中及脑出血的患者同时存在CMBs时，将导致脑卒中的再发生危险性增高，在健康人群中存在CMBs的人群患脑卒中危险也增加。虽然目前对于CMBs的病理生理学仍在研究中，但是影像学技术的发展让CMBs的检出率增加，发现CMBs变得更加容易，对于今后在临床及科研工作中更好的认识CMBs有重大的意义。同时，目前对于合并CMBs的脑卒中患者是否能进行抗血小板治疗及溶栓治疗尚无统一定论，且由于当前的随机实验研究有限，相关研究结果存在差异性，因此需要更多的研究来探讨CMBs患者抗血小板药物治疗及溶栓治疗可能带来的利弊关系，但当遇到CMBs患者确有抗血小板治疗及溶栓治疗的必要性，需认真评估用药风险，且密切观察用药过程中可能产生的不良后果，以免出现弊大于利的情况。综上所述，虽然目前临床上尚未将CMBs作为脑卒中的标志因素，但发现CMBs的患者需重视CMBs增加发生脑卒中的风险，做到脑血管病的早期预防与干预。