糖尿病患者新型冠状病毒感染风险增加的因素分析

高杰，高云，张明峰，安振梅，伍悦蕾，张勤*

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由一种新型的冠状病毒感染引起的以发热、乏力、干咳为主要表现的急性呼吸道传染病［1］。世界卫生组织将该冠状病毒命名为新型冠状病毒（2019-nCoV），其正式分类名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）［2］。2019-nCoV是一种被膜包裹的RNA病毒，因其表面蛋白的冠状部分而得名，该表面蛋白可用于附着和穿透宿主细胞。截至2020年5月，该流行病已蔓延至全球多个国家，造成420余万人确诊，近29万人死亡［3］。

有研究发现，COVID-19更有可能发生于患有慢性疾病如糖尿病、高血压的患者［4-7］。HUANG等［4］在Lancet上报道了41例COVID-19患者，其中8例（19.5%）合并糖尿病；WANG等［5］在JAMA上报道了共计138例COVID-19住院患者，发现其中位发病年龄为56岁，中老年患者居多，合并糖尿病者14例（10.1%）；GUAN等［6］分析1 099例COVID-19住院患者发现，约7.4%患者有糖尿病，重症患者中糖尿病患者比例（16.2%）较轻症患者中糖尿病患者比例（5.7%）高，达到主要终点事件〔进入重症监护室（ICU）、有创通气治疗或死亡〕的患者比例（26.9%）也高于轻症患者（6.1%）。而据美国疾控中心数据，患有糖尿病和代谢综合征的患者感染SARS-CoV-2的死亡风险可能较未患者高10倍［7］，提示糖尿病患者感染SARS-CoV-2风险更高，且预后较差。糖尿病也已被确定为其他冠状病毒感染如重症急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸系统综合征（MERS-CoV）的最常见合并症，同时也是SARS患者死亡和发病的独立预测因子［8］。但目前尚不清楚糖尿病患者会更易受到COVID-19影响的原因，本文检索相关文献，分析可能的原因，并汇总如下。

1 肺形态及功能改变

肺脏有丰富的血液循环和结缔组织，肺的微循环和呼吸功能也不可避免地会受到高血糖、高脂肪酸等引起的血管病变、神经病变的影响。目前研究显示，肺脏也是糖尿病微血管病变的靶器官之一。糖尿病肺病的结构学改变主要是肺泡隔上皮细胞基板融合及肺泡毛细血管内皮细胞基板的增厚［9］，延长了气体弥散的距离，影响肺功能，造成机体缺氧。

国内外学者对糖尿病和肺功能的相关性进行了较多研究，发现通气功能障碍、弥散功能异常和小气道功能的改变与糖尿病患病有关［10-11］。KAPOOR等［10］的研究显示，糖尿病患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气末容积（FEV1）、FEV1／FVC均较健康人明显下降，说明糖尿病患者存在阻塞性通气受损。糖尿病患者的肺弥散功能异常表现为肺一氧化碳弥散量和一氧化碳弥散量/肺泡通气量均较正常值下降［11］，目前认为可能是因为长期高血糖状态引起肺泡表面活性物质的合成及分泌能力下降，导致肺泡塌陷，肺气体交换面积减小，加重了肺弥散功能障碍。JI等［11］对100例2型糖尿病患者研究发现，其不仅存在通气、弥散功能障碍，25%肺活量最大呼气流量（MEF25）、50%肺活量最大呼气流量（MEF50）均低于正常对照组，提示存在小气道功能减退。

糖尿病患者存在肺通气功能障碍，考虑可能与糖尿病常合并血管、自主神经病变有关，从而导致气管舒张性失调，气道弹性下降，气道防御反射能力和纤毛清除能力减弱，易发生感染。有研究表明，糖尿病大鼠肺一氧化氮（NO）、血管活性肠肽（VIP）释放减少，血管收缩因子内皮素增加，对组胺的反应性增强，对冷空气的反应减弱，进而肺内氧自由基清除能力下降，抗击病原体如细菌、病毒的能力减弱［12］。另外，体外研究表明，肺上皮细胞暴露于高糖浓度下可增加流感病毒的感染和复制，提示高血糖可增强病毒在体内的复制［13］。

综上所述，糖尿病患者血管、神经病变引起肺结构和功能改变后，可能降低机体对病毒的清除能力，增加病毒在体内繁殖及感染的概率。

2 细胞免疫和体液免疫缺陷

越来越多的学者认为2型糖尿病患者处于一种慢性、低度、炎症病理状态［14］。T淋巴细胞亚群是反映机体免疫状态的重要指标，分为CD4+、CD8+两个亚群。各亚群间相互调节维持免疫平衡，一旦免疫失衡将引起免疫系统紊乱，从而引发各种疾病。有研究显示，糖尿病患者血液中T 淋巴细胞比例降低，CD4+T淋巴细胞/CD8+T淋巴细胞比例失衡，CD4+T淋巴细胞分化异常、CD8+T淋巴细胞杀伤病毒能力减弱［15］。调节性T淋巴细胞可通过分泌不同的细胞因子打破免疫平衡，促使糖尿病患者慢性炎症的发生［16］，其和糖尿病大血管病变紧密相关。WAN等［17］分析了102例轻症和21例重症COVID-19患者，发现两组之间CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）和肺部炎症指数（PPI）均有显著差异。

B淋巴细胞在人体内主要参与体液免疫，在抗原刺激下可以转化为浆细胞，合成IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白，补体是一组具有酶活性的球蛋白，可介导免疫应答和炎性反应，显著加快炎症发展过程。有研究显示，糖尿病合并感染者血清中IgA、补体C3水平升高，病程延长，而补体C3水平升高表明糖尿病患者体内补体水平出现失衡［18］。糖尿病患者IgA水平较高，IgG水平较低，意味着能产生特异性抗原的B淋巴细胞比例低于正常人。糖尿病患者感染SARS-CoV-2时，不能有效激活B淋巴细胞介导的体液免疫应答，无法及时分泌中和抗体对抗病毒，导致对病毒更易感且感染后病情更重。

固有免疫细胞是先天免疫的重要组成部分，能对侵入的病原体迅速产生免疫应答。主要包括单核吞噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞等。有研究显示，糖尿病患者NK细胞数目减少，活性降低，增殖、分化、成熟受到明显抑制，感染的靶细胞不能被及时杀死［19］。同时糖尿病患者的嗜中性粒细胞和单核细胞吞噬功能受损，嗜中性粒细胞趋化性和杀菌活性下降［20］。COVID-19患者常表现为入院时淋巴细胞减少，而在病情严重的患者中更为突出［9］。有研究显示，和COVID-19轻症患者相比，危重患者的嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）明显升高，淋巴细胞与C反应蛋白比值（LCR）降低［21］。另外，体外培养维持高糖状态时发现，肺泡巨噬细胞表面伪足减少，细胞器肿胀，细胞中溶菌酶合成减少，杀菌能力减弱，这有可能引起机体防御能力缺陷，容易并发各种感染［22］。

综上所述，糖尿病患者的慢性炎症会损害免疫系统，使体内天然免疫细胞长期处于耗竭状态，无法对病原体进行有效监控，无法及时响应和激活并将病毒信息有效传递给T/B淋巴细胞，影响机体特异性免疫应答的启动［23］，导致糖尿病患者更易感染SARS-CoV-2，同时降低人体抗感染能力，损害愈合过程并延长康复时间。

3 血管紧张素转换酶2（ACE2）

SARS-CoV-2对ACE2具有较高的亲和力，通过结合ACE2进入细胞感染人类［24］。ACE2存在于心脏、肾脏、肺和肠道组织中，在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡细胞，也少量分布于I型肺泡细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞。血管紧张素转换酶（ACE）是切割血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）产生血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的关键蛋白酶，ACE通过结合特定受体血管紧张素1型受体（AT1R）、血管紧张素2型受体（AT2R，AT1R起主导作用）来调节血压以及水钠平衡，此外还具有促炎症、促增殖和促进血管收缩等作用［25］。这些作用不仅会升高血压，引起低钾血症，还可能局部增加血管通透性，增加呼吸窘迫综合征的风险。既往研究发现，SARS-CoV-2的功能性受体ACE2在胰岛中同样有表达，病毒可能通过该受体侵入并破坏胰岛细胞，加重糖尿病，加速病情进展［26］。更重要的是，动物实验结果显示，糖尿病小鼠胰腺中的ACE2活性水平较正常高［27］。SARS-CoV-2可能更易和胰腺的ACE2受体结合致β细胞损伤。

糖尿病和高血压等疾病与不同组织中肾素-血管紧张素系统的激活有关。此外，糖尿病和高血压患者经常接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）的治疗，这可能导致ACE2的表达增加，从而促进病毒吸收并增加糖尿病患者发生严重感染的风险［28］。尽管有观察结果提示，使用ACEI的患者换用其他药物可能会改变疾病风险，但在无更大样本量和更多地区的数据研究出现前，这将为时过早［27］。相反，ARBs被认为是一种潜在的COVID-19治疗策略［29］，其依据是在动物模型中观察到ARBs可减轻SARS-CoV-2造成的肺损伤［30］。FENG 等［31］比较了中国武汉市、上海市、安徽省476例不同严重程度的COVID-19患者的临床特征及合并症，发现普通型患者中使用ACEI/ARBs的比例高于重型及危重型患者。欧洲心脏病学会最近发表的声明也建议医生和患者继续采用常规的抗高血压治疗方法［32］，目前尚没有临床或科学证据表明因为SARS-CoV-2感染应停止使用ACEI/ARBs进行治疗。

综上所述，SARS-CoV-2进入人体内必需的ACE2受体在胰岛细胞有表达，而且糖尿病患者胰腺中的ACE2活性水平更高，糖尿病患者可能更易感染SARSCoV-2，同时SARS-CoV-2可能也更易损伤β细胞，引起血糖升高，加重病情。

4 肥胖和炎性因子

2型糖尿病患者多数伴有肥胖，且以腹型肥胖为主［33］。脂肪组织不只是能量储存器官，还是一种内分泌器官，可以分泌多种炎性因子，参与炎性反应和调节免疫。脂肪组织产生并释放多种促炎和抗炎因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素等，瘦素水平降低可能会导致营养不良的个体中T淋巴细胞反应降低引发感染。巨噬细胞是脂肪组织的组成部分，可以分泌多种细胞因子和趋化因子，例如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等。与正常人相比，2型糖尿病患者的白介素1β（IL-1β）、IL-6，白介素15（IL-15）和TNF-α降低，而IL-10、干扰素-γ（IFN-γ）和半胱氨酸蛋白酶-1升高［34］，肥胖相关的炎性因子水平升高可能会导致SARS-CoV-2感染率增加。COVID-19重症患者的多器官衰竭与细胞因子风暴（即炎性细胞因子水平升高）有关［35］，如高水平的IL-6、TNF-α，IFN-γ等，使免疫反应级联扩大［36］。事实上，在SARS和埃博拉病毒感染的晚期，细胞因子风暴也是许多患者最终死亡的主要原因［37］。

脂肪组织还可以充当人类腺病毒-36（Ad-36）、甲型流感病毒、人免疫缺陷病毒（HIV）、巨细胞病毒、刚氏锥虫和结核分枝杆菌的储存库［38］。例如，对于甲型流感，肥胖会增加病毒脱落的持续时间，有肥胖症的患者比没有肥胖症的患者散发病毒的时间长42%［39］。在H1N1流感中，肥胖是住院和死亡的独立危险因素［40］。与其他呼吸道感染类似，SARS-CoV-2也可能感染脂肪组织，然后传播到其他器官。有研究发现，脂肪组织中ACE2的表达水平高于受SARS-CoV-2影响的主要靶组织—肺［41］。肥胖个体的脂肪组织较多，因此表达ACE2的细胞数量较多，SARS-CoV-2可能更易通过结合ACE2进入脂肪细胞感染人类。另外，肥胖与呼气储备量，肺功能和呼吸系统顺应性降低有关［42］。在腹型肥胖的患者中，仰卧位患者的膈肌偏移降低会进一步损害其肺功能，使通气更加困难，COVID-19患者中需要进行有创机械通气的比例随着体质指数（BMI）的增加而增加［43］。

有研究显示，肥胖增加了SARS-CoV-2的易感性，因此其可能是COVID-19相关死亡的危险因素［44］。重症 COVID-19 患者的 BMI〔（27.0±2.5） kg /m2〕高于正常患者〔（22.0±1.3 ）kg /m2〕［45］。PENG 等［46］发表了一项回顾性分析，分析了112例COVID-19住院患者，危重组的BMI〔25.5（23.0，27.5）kg/m2〕明显高于一般组〔22.0（20.0，24.0）kg/m2〕；在17例非幸存者中，BMI＞25 kg/m2的患者比例（88.2%）高于95例幸存者中 BMI＞25 kg/m2的患者比例（18.9%）。

综上所述，肥胖及脂肪组织分泌的炎性因子可能在COVID-19的发病机制中起着重要作用，也可能是COVID-19导致死亡加剧的重要危险因素，在COVID-19流行期间，肥胖患者需多加注意，并采取预防措施。另外脂肪组织也可以成为研究模型，帮助了解COVID-19的发病机制并研究有效的治疗方法。

5 高凝状态

长期体内高血糖状态引起脂肪代谢紊乱、血管内皮损伤，诱发血流动力学改变，血液黏稠度升高，这是糖尿病微血管及大血管并发症出现的重要原因［47］。在糖尿病患者中，可观察到各项凝血指标〔凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）〕下调，而纤维蛋白原、D-二聚体升高［48］。D-二聚体是纤维蛋白降解后的碎片，其水平升高标志着纤溶亢进，亦提示体内高凝状态［49］。

有研究发现，糖尿病合并COVID-19患者中D-二聚体和纤维蛋白原的水平明显升高，更易出现高凝状态［36］。可能是因为炎症的进展和缺氧的存在，使缺氧诱导的分子可以直接激活凝血酶，单核巨噬细胞的激活也会分泌大量组织因子并激活外源性凝血途径，从而导致总体处于高凝状态甚至弥散性血管内凝血。COVID-19患者的高凝状态已被证明与高死亡率相关［50］。肝素抗凝治疗也被证明可以降低COVID-19死亡率。TANG等［51］回顾性分析同济医院449例重症COVID-19患者，其中99例接受了7 d或更长时间的肝素（主要是低分子量肝素）治疗，在脓毒症诱导凝血障碍评分（SIC评分，为弥散性血管内凝血早期诊断标准）≥4分的患者中肝素使用者的28 d死亡率（40.0%）低于未使用者（64.2%）。

综上所述，无论是否存在其他合并症的干扰，COVID-19合并糖尿病患者的器官损害程度比未合并糖尿病患者或高SIC评分的患者严重，并且预后可能更差。因此，糖尿病可能被认为是COVID-19预后的危险因素［35］。

6 氧化应激和糖基化

高血糖和胰岛素抵抗除了刺激产生介导炎症的黏附分子外，还会促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的合成，增加氧化应激［52］。在糖尿病患者肺组织中，活性氧及反应性含氮物可激活不同信号传导通路，导致过氧化物、硝基化物生成增加并聚集，改变细胞结构及功能，损伤细胞及组织［53］。AGEs通过刺激血管损伤性信号传导途径，激活多元醇途径，增加氧化应激，刺激促炎性转录因子，激活免疫反应［52］，这种炎症过程可能是导致感染升高的潜在机制，而糖尿病患者感染后预后更差［54］。

有研究显示，肺上皮中糖基化SARS-CoV-2病毒颗粒的浓度、肺上皮中糖基化ACE2受体的浓度和COVID-19感染及其严重程度密切相关，也与症状发作后第8～10天SARS-CoV-2病毒蛋白对肺部的免疫强度有关［55］。ACE2的糖基化和病毒蛋白糖基化的潜在变化（可能由不受控制的高血糖引起）可能会改变病毒蛋白与ACE2的结合以及对病毒的免疫反应程度，这也表明在糖尿病患者中更好地控制血糖可能是减缓COVID-19传播并减轻症状严重程度的途径。

综上所述，氧化应激、脂肪组织、免疫炎症之间紧密相连，相互作用，造成糖尿病患者SARS-CoV-2感染概率增加。

7 年龄

糖尿病患者一般中老年人居多，在此次疫情中，根据CHEN等［56］在Lancet报道的99例患者数据显示，患者平均年龄在55岁。据WANG等［5］在JAMA报道的138例COVID-19患者数据显示，其中位发病年龄为56岁，中老年患者居多，年龄的增长与T淋巴细胞和B淋巴细胞功能缺陷以及炎性因子分泌失衡有关。且年龄的增长与COVID-19的不良预后相关［57］。ZHOU等［58］研究也发现，2型糖尿病与年龄相关，其可通过延长炎症过程影响COVID-19进程。

综上所述，高龄的糖尿病患者可能通过影响炎性递质的表达，增加SARS-CoV-2的易感性。

8 其他

长期高血糖状态可使糖尿病患者出现蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢障碍，易合并多种其他疾病，如合并肝功能损害致肝糖原合成减少，胰岛素缺乏或存在胰岛素抵抗影响肌肉蛋白质的合成，合并心肾功能不全致蛋白尿、腹腔积液等，均可引起低蛋白血症、贫血、维生素A缺乏、水电解质失衡等。合并自主神经病、胃肠微血管病时出现胃肠蠕动障碍、进食减少、体质量下降，极易发生营养不良［59］。有研究显示，糖尿病患者的清蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平明显低于没有糖尿病的患者，提示糖尿病患者营养不良的可能性更高［46］，其免疫力更低，病原菌更难以清除。因此，糖尿病合并的多种疾病和营养不良可使机体对感染及应激状态的耐受性下降，易发生感染且感染较难控制，加重病情进展。

9 小结与展望

长期高血糖对人体肺脏、免疫细胞、炎性因子等产生的不利影响使糖尿病患者更易受到各种细菌和病毒感染，而病毒感染后引起过度失控的炎性反应和高凝状态，加重病情，增加死亡率。对糖尿病合并COVID-19时细胞因子风暴的治疗，抗凝治疗的疗效评估及不良反应，ACEI/ARBs药物的选择等问题，均应给予更多的关注和更深入的研究。目前糖尿病本身是否增加了易感性并影响了感染的结果，或是否与糖尿病相关的心血管和神经并发症有关，现有的证据仍然存在争议，尚需进一步研究证实。

作者贡献：高云、张明峰进行文章的构思与设计；高杰撰写论文；安振梅进行论文的修订；伍悦蕾负责文章的质量控制及审校；张勤对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略:

以“新型冠状病毒、新型冠状病毒肺炎、糖尿病、血管紧张素转换酶2受体、肺功能、diabetes mellitus、novel coronavirus、coronavirus disease 2019、COVID-19、angiotensin converting enzyme、lung function”为关键词检索万方数据知识服务平台、中国知网、Medline、PubMed、EMBase、OVID、Google Scholar等数据库，检索年限为2015—2020年。文献纳入标准：综述、论著、社论；排除标准：无法获取全文、病例报道。