神经肌肉病患者功能评定的临床应用进展

杨安琪，李文竹，黄真

北京大学第一医院康复医学科，北京市100034

神经肌肉病是一组由于脊髓前角运动神经元、周围神经、神经-肌肉接头和骨骼肌受损所致的疾病，可有多种遗传方式，其共同表现是缓慢进展的肌无力和肌萎缩，继发性损害主要包括关节挛缩和畸形、姿势不良、呼吸功能障碍、易疲劳等[1]。依据病变部位的不同，神经肌肉病可分为脊髓性肌萎缩症、腓骨肌萎缩症、先天性肌无力综合征、肌营养不良和先天性肌病等多种类型。大部分神经肌肉病属于罕见病。目前我国对罕见病的诊断、治疗等方面的研究十分重视[2-4]。

神经肌肉病中相对常见的类型是Duchenne 型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)。

DMD 是由抗肌萎缩蛋白基因的致病性变异所致的一种X连锁隐性遗传性肌病，在存活男婴中的发病率约为1/5000[5]。DMD 主要表现为运动发育迟滞、四肢近端及躯干肌进行性无力，并逐渐出现关节挛缩和畸形。依据患者肢体无力的表现以及伴随的其他系统器官损害情况、病情进展等，可分为症状前期、可独立行走早期、可独立行走晚期、不能独立行走早期和不能独立行走晚期5 个阶段，多数患者最终会因呼吸或心力衰竭在30岁前死亡[6]。

SMA是由运动神经元存活基因1致病性变异所致的一种常染色体隐性遗传病[7]，在存活新生儿中的发病率约为1/10000[8]。SMA 主要表现为肢体近端和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩，并逐渐出现骨骼、呼吸、消化等多系统异常表现，呼吸衰竭是最常见的死亡原因[9]。SMA 的临床表现差异较大，依据患者起病年龄和所获得的最大运动功能，由重到轻分为4型[10]。SMA1 型患者在生后6 个月内出现进行性四肢无力、喂养困难及呼吸困难，最大运动能力不能达到独立坐立；SMA2 型患者多在生后6～18 个月出现以近端为主的四肢无力，并可逐渐出现呼吸功能不全、脊柱侧弯、关节挛缩等，最大运动能力可达到独立坐立，通常在儿童期丧失独立坐立能力；SMA3 型患者多在18 个月后出现以近端为主的四肢无力、下肢重于上肢，最大运动能力可达到独立行走，最终部分丧失独立行走能力；SMA4 型患者早期运动发育正常，成年后逐渐出现肢体近端无力[11]。

神经肌肉病的一个重要特征是进行性残疾，目前尚无根治方法，多以对症支持治疗为主，需要包括神经科、遗传学科、康复医学科、呼吸科、骨科、营养科等在内的多学科管理团队，帮助患者最大程度参与日常生活和社会活动[12-13]。不同类型的神经肌肉病患者临床表现会有所差异，预后管理也有所不同[14]。因此，为神经肌肉病患者制定个体化的治疗和管理方案十分重要[15]，这就需要多学科管理团队对患者的疾病类型、病情所处阶段以及整体运动功能和日常生活活动能力有充分的了解。在功能评定方面，康复医学科起着重要作用。根据《国际功能、残疾和健康分类》(International Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)，针对神经肌肉病的评定应包括身体结构和功能以及活动能力和参与能力的评定。

1 身体结构和功能

1.1 肌力

目前国际上普遍采用1916 年由Lovett提出的0～5 级徒手肌力测定法(Manual Muscle Testing,MMT)评定神经肌肉病患者的肌力。为了便于分析患者四肢肌力的整体下降情况，英国医学研究理事会(Medical Research Council,MRC)在MMT 评定结果的基础上提出“百分比肌力(%MRC)”，即将多个部位的肌力评定结果整合为一个单一分值，计算公式为：%MRC=被测肌群总级数×100/(被测肌群数×5)。

MMT 也有不足之处。Florence 等[16]发现，MMT 对测定肢体近端肌群的信度较高，对测定肢体远端肌群的信度较低。而定量肌力测定法(Quantitative Muscle Testing,QMT)可测定出远端单块肌肉的微小肌力变化，可用来弥补MMT 的不足[17]。但是，对于力弱程度较重、不适于用QMT 评定的神经肌肉病患者，仍需要MMT作为肌力的评定方法[18]。

QMT 可通过手持式肌力测定仪(hand-held dynamometer,HHD)、电子握力器和捏力器等仪器进行肌力评定。史惟等[19]发现，HHD 在测定DMD 患儿的下肢肌力方面具有较好的检测者间信度和重测信度。Bulut 等[20]采用握力计对DMD 患者测试，发现患儿握力与整体运动功能具有相关性。近年来，肌肉电阻抗图(electrical impedance myography,EIM)也逐渐被用于评定神经肌肉病患者的肌力。Zaidman 等[21]研究显示，EIM 测试可协助判断DMD患者疾病的严重程度。

1.2 关节活动度

目前主要通过量角器测定各关节的主动和被动活动度。不同类型的神经肌肉病患者，关节挛缩出现的先后顺序、分布和严重程度均有差异。20%尚能行走的DMD 患者存在5°左右的踝关节跖屈挛缩；超过70%的先天性肌营养不良患者存在踝关节跖屈挛缩，但较少出现膝或髋关节挛缩[22]；22%～50%的SMA2 型患者会出现大于20°的关节活动度受限，下肢关节的挛缩程度由重到轻依次为膝、髋、踝[23]。因此，对于不同类型的神经肌肉病患者，关节活动度测量的重点应有所区别。

1.3 姿势

由于肌无力和关节挛缩分布情况的不同，每种类型的神经肌肉病患者都会呈现一定特征的姿势体态，可通过卧位、坐位、站立、行走等不同的体位进行观察和评估。卧位时，DMD 患者和部分SMA 患者易呈蛙式体位。坐位时，部分DMD 患者易呈脊柱后凸姿势。坐位和站立位时，随着疾病进展，多数DMD 和SMA 患者会出现不同程度的脊柱侧弯[24]。站立位时，DMD 患者可能会出现腰腹部前凸、脊柱向侧方偏移、颈部强直等情况。行走时，DMD 患者会呈现腰腹部前凸、鸭步、足尖走路、双足内旋等异常姿势[6]。

此外，临床医生还可通过一些量表和功能测试进行姿势评定。如采用控制节段性评估量表(Segmental Assessment of Trunk Control,SATCo)来评定躯干控制能力。SATCo 是一项基于生物力学的躯干姿势评估方法，测试内容包括静态、主动和反应性姿势控制等。Sá等[25]发现该量表具有很好的测试者间信度，是评估DMD 患者躯干控制能力的可靠方法。Stępień 等[26]发现，颈部旋转测试、脊柱旋转测试、髋关节伸展测试及骨盆倾斜测试可用于监测儿童和青少年SMA 患者躯干姿势的早期变化，并可协助评估药物治疗和康复治疗的效果。

2 活动

活动能力主要反映患者在日常生活中完成任务的能力，是评估神经肌肉病患者生活质量的重要方面之一。功能计时测试和功能性评定量表等评估工具是对身体结构和功能评定的补充，可协助制定康复治疗方案。

2.1 功能性计时测试

6 分钟步行试验(6-minute Walking Test,6MWT)是评价可步行神经肌肉病患者有氧运动能力的经典方法，具有良好的准确性、可重复性和可行性[27-28]。在儿童和青少年中，6MWT 与年龄、身高、体质量、下肢长度、体质量指数等因素相关。对神经肌肉病患儿进行测试时，可参考Geiger等[29]对3～18岁不同年龄段的健康儿童和青少年进行6MWT 所得的结果，进一步分析患儿目前的有氧运动能力情况。此外，还可通过由卧位站起、由坐位站起、跑/走10 m 以及上4 级台阶所需时间等功能计时测试来评定神经肌肉病患者的运动功能[30-35]。

目前，6MWT 多用于神经肌肉病的纵向自然病程观察研究[36-37]，可协助判断DMD、SMA 等疾病的进展程度。Arora等[38]发现，7 岁以前6MWT 距离呈上升趋势，7 岁以后逐年下降。Lennie 等[39]也发现，DMD 患者在8.9 岁时6MWT 距离达到最大值411 m，而后逐步下降，并在18 岁时降至1 m 以下。Mazzone等[40]发现，6MWT距离在330 m以上的患者，2年内失去行走能力的风险显著下降。Jacqueline 等[41]发现，6MWT 距离平均每年下降7.8 m，在＜6 岁、6～10 岁、11～19 岁及＞20 岁等不同的年龄组之间，6MWT 距离的变化程度有所差异。Pera等[42]则发现，6MWT 通过测试活动耐力有助于识别存在神经肌肉接头功能障碍的SMA患者。

除纵向自然病程观察研究外，6MWT还被广泛用于神经肌肉病的多中心临床药物试验。Komaki 等[43]将6MWT 测试结果作为评价前列腺素D 合成酶抑制剂治疗DMD 的效果和安全性的指标。Darras 等[44]将6MWT 测试结果作为评价诺西那生改善SMA 患者运动功能的指标。6MWT 距离的显著增加对于这些治疗方法效果的评价具有重要临床意义。

2.2 功能性评定量表

2.2.1北极星移动评价量表(North Star Ambulatory Assessment,NSAA)

NSAA发表于2006年，专门用于评定可步行神经肌肉病患者的运动功能，并且在临床应用中具有良好的信度和效度[45]。NSAA使用的工具简单，平均用时不超过10 min，共包含17个项目，包括抬头、从地面坐起和站起、从椅子站起、保持站立、单足跨越、单腿站、足跟站、步行和跑跳等，还有2 项不纳入评分的计时测试(从地面站起和10 m 跑)，满分为34 分。由于NSAA 主要用于评价移动功能，所以不适用于上肢受累为主以及丧失步行能力的患者。

NSAA 广泛应用于DMD 和SMA 等神经肌肉病的国际多中心临床试验[46-47]。Ricotti 等[48]发现，DMD 患者的NSAA 评定结果于7 岁出现拐点，在7 岁以后NSAA 评分平均每年下降4 分；而3～5 岁就开始接受糖皮质激素治疗的患者，在7 岁以前NSAA 评 分 平均每年增加1.3 分。Mercuri 等[49]发现，NSAA 评分会随着年龄增长逐步下降，未接受糖皮质激素治疗的患者，NSAA 评分下降幅度更大。因此，NSAA 对疾病严重程度的判断以及药物治疗效果的评估都具有重要参考价值。

2.2.2神经肌肉病运动功能评估量表(Motor Function Measure,MFM)

MFM 是由法国Carole Bérard 团队编制的用于评估神经肌肉病患者运动功能的量表，包括MFM-32 和MFM-20 两个版本。MFM-32 最初于2004 年发表使用，适用于6～60 岁的患者。MFM-20 将MFM-32 中难度较大的项目删除，适用于2～7 岁的儿童[50]。MFM-32 和MFM-20 的评估项目分为三个分区：D1，站立和转移；D2，轴向和近端运动功能；D3，远端运动功能。项目的顺序依据起始位置进行排列，要求评测过程按项目顺序完成，并且不可跳项，完成所有评估通常需要30 min左右。评价结果包括分区评分和总评分，分别代表相应分区以及整体运动功能。MFM 已经在欧洲、美洲、亚洲等多个国家和地区进行了信度和效度的测试，结果令人满意。Huang 等[51]发现，中文版MFM在神经肌肉病患者中具有良好的信度和效度。

MFM 的最大优势是评价全面，可在不受疾病严重程度的影响下，追踪评价患者运动功能的改变[52]。Vuillerot等[53]发现，如果DMD 患者MFM 总评分小于70%、D1 分区评分小于40%，则可能在1 年后丧失独立行走能力；与未接受激素治疗的患者相比，接受激素治疗患者的MFM 总评分和D2分区评分改变更小。Jansen 等[54]采用MFM 评定SMA2/3 型患者运动功能，发现D1 分区的慢速发育与D2 和D3 分区的快速退化相关。Bertini等[55]将MFM 作为评价药物Olesoxime 治疗SMA2/3 型患者效果的主要指标，结果发现，Olesoxime可能有助于维持SMA2/3型患者的运动功能。综上所述，MFM 可应用于神经肌肉病患者的日常管理工作当中，并且可用来随访评估临床治疗的效果。

2.2.3Hammersmith 功能运动量表扩展版(Hammersmith Function Motor Scale Expanded,HFMSE)

HFMSE 是在Hammersmith 功能运动量表(Hammersmith Function Motor Scale,HFMS)[56]基础上编制的。HFMS 最初于2003 年发表，共包含20 个项目，适用于评估年龄在2 岁半以上、不能行走的SMA患者。HFMSE则增加一份包含13个项目的附加模块[57]，该附加模块来源于粗大运动功能测试(Gross Motor Function Measure,GMFM)。HFMSE 具有良好的信度和效度[58]，且用时相对较短，适合用于评估易疲劳的SMA患者。

HFMSE可协助区分功能较好的SMA2型和3型患者的运动能力，目前也被广泛应用于SMA 相关的纵向自然病程观察研究和临床药物试验[59]。Wadman 等[60]采用HFMSE 对180 例1～77.5 岁的SMA1～4 型患者进行自然病史研究，发现所有SMA患者HFMSE 评分平均每年下降0.5 分。Darras 等[44]将HFMSE评分作为评价诺西那生治疗SMA2/3 型患者效果的指标之一，结果发现诺西那生可以改善SMA 患者的运动功能。因此，HFMSE 对于SMA 患者运动功能和药物治疗效果的评价具有重要临床应用价值和参考意义。

2.2.4费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders,CHOP INTEND)

CHOP INTEND 发表于2010 年，是用于评估SMA1 型患儿运动技能的量表[61]。该量表由Glanzman 团队在“婴儿运动表现测试”基础上研发，共包含16 个项目，反映患儿的肢体力量和诱发下的反射性运动能力，满分64 分[61]。因SMA 患者活动耐力较差，项目的先后顺序依据体位变换程度最小的方式排列，并将最有可能造成患者哭闹的项目放在最后，以减少测试所引起的体力消耗和不适。CHOP INTEND 对于评估SMA1 型患儿具有良好的信度，可以反映患儿随时间出现的运动变化，目前应用于SMA相关的纵向自然病程研究和临床药物试验[62]。

CHOP INTEND 的优势在于可以将SMA1 型患者有限的运动技能量化，且顺序灵活，能够更精确地评定患者的运动功能。Kolb等[63]采用CHOP INTEND 对26例SMA1型患儿进行自然病史研究，结果显示，SMA1 型患儿的运动功能在疾病早期呈非线性下降趋势。Finkel等[64]对54例SMA1型患儿进行36个月的前瞻性队列研究，结果显示SMA1 型患儿的CHOP INTEND 评分平均下降率为1.27 分/年。Olsson 等[65]将CHOP INTEND 作为评价诺西那生治疗SMA1 型患者效果的指标，发现患者经治疗后CHOP INTEND 得分显著提高，提示诺西那生能够改善SMA1 型患儿的运动能力。综上所述，CHOP INTEND不仅可以协助确定SMA1型患儿的疾病临床特征和病程，并且对于评价药物疗效具有重要临床意义。

2.2.5其他相关功能性评定量表

Egen 分类(Egen Klassifikation,EK)量表是一个基于日常生活活动能力的量表，特别适用于不能独立行走的神经肌肉病患者，共包含移动、转移、咳嗽/讲话能力和身体状况等方面的10 类评估项目[66-68]。Fagoaga 等[69]发现，EK 量表具有良好的信度和效度，并且可用来评定坐于轮椅上患者的活动能力。

于1963 年发表的Vignos 功能分级适用于评估神经肌肉病患者的下肢功能状态[70]。于1981 年发表的Brooke 功能测试量表包含肺功能、上肢功能分级、功能计时测试、下肢功能分级等，其中，Brooke上肢功能分级适用于评估不能行走患儿的上肢功能状态[71]。Jung 等[72]回顾性研究发现，Brooke 上肢功能分级、Vignos 下肢功能分级可用于评价DMD 患者的肢体运动功能，但对于整体运动功能的评价仍存在一定的局限性，因此，需要同时应用其他量表来弥补不足之处。

3 小结

神经肌肉病是一类逐渐进展性疾病，目前尚无根治方法，多学科协作模式和对症支持治疗是神经肌肉病的主要管理方法。神经肌肉病的治疗目标是最大程度帮助患者维持或提高日常活动能力和社会参与能力，提高生活质量。由于不同类型神经肌肉病患者的临床表现有所差异，定期进行功能评定和制定个体化治疗方案，对神经肌肉病的管理十分重要。神经肌肉病患者在疾病确诊后，应每6 个月进行一次功能评定；如果病情进展迅速，应增加评定的频率。目前，国内外对于神经肌肉病的功能评定方法尚未达成一致意见，每个测试方法和评估量表等均有其特定的适应疾病类型和年龄阶段。因此，未来对不同功能评定方法的可行性和敏感性进行对比研究，对于协助临床医生判断神经肌肉病患者的疾病进展程度和制定临床管理方案具有重要意义。