丹栀逍遥散治疗焦虑症研究概况

陆登成 石安华 陈 帅 韦姗姗

云南中医药大学，云南 昆明 650500

焦虑症又称为焦虑性神经症，是临床最常见的一种神经症，以焦虑情绪体验为主要临床特征[1]。随着生活环境的改变及生活节奏的加快，焦虑症的发病呈逐年上升的趋势，不仅影响人们的生活水平，也对学习、社交等带来严重的困扰。关于焦虑症的发病机制，现代医学主要从神经递质紊乱学说、内分泌紊乱学说以及免疫紊乱学说等进行解释[2]。药物治疗上以苯二氮卓类(硝西泮、地西泮、阿普唑仑等)、氨甲酸酯类(甲丙氨酯、卡立普多等)、二苯甲烷类(定泰乐等)等药物为主，临床疗效不完全满意，且服药时间长、副作用明显[3]。而中医学并无“焦虑症”之名，从其临床表现来看该病的发病与中医学的“郁证”“惊悸”“不寐”“心悸”“奔豚”“脏躁”“百合病”等病证相似[4-5]。中医研究认为，焦虑症基本病机为情志失调，肝失疏泄，气郁化火。因此，研究者们将目光转向传统医药，期待能够寻找到疗效确切且副作用较小的药物。其中，丹栀逍遥散被广泛应用于焦虑症的治疗，且取得了良好的临床效果[6-9]。

丹栀逍遥散载于薛新甫的《内科摘要》，是基于《太平惠民和剂局方》中的名方“逍遥散”加栀子、牡丹皮而成(当归，白芍，茯苓，炒白术，北柴胡，牡丹皮，炒山栀，炙甘草)，又称为加味逍遥散、八味逍遥散，具有疏肝解郁，健脾和营，兼清郁热之功效。一直被历代医家遵循为治疗肝郁化火证之经典验方，且方中诸药合用正针对治疗肝郁化火型焦虑患者的病机特点，受到临床众多医家的亲赖。笔者以中国知网/万方文献检索数据库为主, 以“焦虑/焦虑症”“丹栀逍遥散”“作用机制”为检索关键词, 以近年来丹栀逍遥散治疗焦虑症的实验研究、临床疗效观察的参考文献和书籍记载为基础, 对丹栀逍遥散治疗焦虑症的研究概况综述如下。

1 丹栀逍遥散治疗焦虑症的实验研究

1.1 丹栀逍遥散改善实验动物的焦虑样行为 目前，焦虑症的模型复制尚无统一的标准。在实验研究中采用较多的方法有社会互助模型、天敌暴露、社会隔离、母爱剥夺、饮水冲突、不确定性空瓶应激、束缚应激等方法。研究表明，上述方法均可引起实验动物探究行为抑制、恐惧反应增加、社交行为减少等焦虑样行为，如在高架十字迷宫的开臂的探究次数、停留的时间减少；矿场实验中表现为中央格的探究格数减少，趋向于边缘格，测试过程中排尿、排便次数明显增加，频繁修饰；在社会接触上互嗅、互追的行为明显减少，对其他动物产生逃避或攻击的行为[10-12]。

实验研究表明，丹栀逍遥散可以改善多种应激所导致的实验动物焦虑样行为。赵振武等[13]将实验大鼠随机分为正常组、模型组、丹栀逍遥散组，用不确定空瓶饮水应激的方法复制肝郁化火证焦虑大鼠，其中丹栀逍遥散组在造模同时给予丹栀逍遥散水煎液按每天14g/kg的剂量灌胃给药，经治疗14d后丹栀逍遥散组大鼠焦虑样行为明显改善。李宁等[14]通过比较丹桅逍遥散和丁螺环酮对不确定空瓶饮水应激焦虑大鼠行为学的影响发现，丹桅逍遥散疗效明显优于丁螺环酮。在另一项研究中，董宁等[15]也证实了丹栀逍遥散可以改善空瓶饮水应激诱导的实验动物焦虑样行为。丹栀逍遥散除了能缓解单一因素诱导的实验动物焦虑样行为外，在多种方法联合应激诱导的焦虑模型上也表现出了良好的治疗效果。王雯龙等[16]、马向锋等[17]将32只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组(蒸馏水)、中药组(丹栀逍遥散)、西药组(盐酸丁螺环酮)，采用天敌暴露联合饮水冲突的方法成功复制焦虑模型，结果显示丹栀逍遥散治疗组的焦虑样行为较模型组明显缓解，且疗效优于盐酸丁螺环酮治疗组。不仅如此，丹栀逍遥散还能改善束缚、电击、4℃冰水游泳、禁食、禁水等5种方式交替使用所致的实验动物焦虑样行为[18]。因此，丹栀逍遥散可以明显改善各种应激诱导的焦虑动物模型的焦虑样行为。

此外，旷场实验和群居接触实验是行为药理实验中常用的筛选和观察抗焦虑药物的可靠实验方法[19]。徐志伟等[20]比较逍遥散和丹栀逍遥散对实验大鼠行为学的影响发现，两个中药复方均能增加大鼠旷场实验和群居接触实验的群居接触时间、跨越格子数、竖起次数，但以丹栀逍遥散作用更佳。因此，丹栀逍遥散在预防实验动物焦虑样行为上也具有一定的优势。

临床上引发焦虑的病因错综复杂，多种模型复制方法的联合应激更好的模拟临床发病情况，丹栀逍遥散能明显改善多种应激诱导的实验动物焦虑样行为，其治疗效果在实验中得到了进一步证实。因此，丹栀逍遥散具有防治焦虑症的作用，但由于中药方剂具有多靶点共同作用的特点，对其治疗机制的探讨将有助于更全面的认识本方。

1.2 丹栀逍遥散治疗焦虑症动物模型的机制 Papez是一种与情感关系密切的由海马、乳头体、丘脑前核、杏仁核复合体、扣带回、马旁回、海马构成的闭合环路[21]。研究表明，Papez电路内的结构参与不同焦虑的实验模型，当Papez环路受损时实验动物表现出焦虑样行为[22]。董宁等[15]发现经丹栀逍遥散治疗的Wistar大鼠较模型组脑内Papez环路相关区域细胞凋亡率明显减少，结果表明，丹栀逍遥散在一定程度上干预和防止神经细胞凋亡，保护神经组织。因此，丹栀逍遥散可通过抑制Papez环路神经细胞凋亡，调节神经环路的信号传导来达到治疗减轻焦虑的作用。

海马是应激损伤的敏感区，一系列应激均可导致海马神经细胞丢失，神经树突萎缩，突触点减少，最终诱导实验动物的焦虑样行为的产生。研究表明，丹栀逍遥散可通过有效调控蛋白磷酸酶2A ( protein phosphatase 2A，PP2A) 活性，引起α-突触核蛋白 ( α-synuclein，α-syn )C端129位的丝氨酸磷酸化/去磷酸化，从而调控糖皮质激素受体( glucocorticoid receptor，GR)活性，抗海马神经元凋亡，达到修复受损的海马神经元，抗焦虑的作用[23-24]。董宁等[25]的研究显示，丹栀逍遥散可以增强焦虑大鼠海马齿状回神经干细胞(NSCs)的增殖及向神经元的定向分化，促进细神经细胞的修复和机体恢复。此外，马向锋等[17]研究发现丹栀逍遥散可以明显抑制焦虑模型大鼠海马CA2、CA3区细胞凋亡、促进受损神经元细胞的恢复。因此，丹栀逍遥散可以通过修复受损的海马神经元发挥抗焦虑的作用。

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是体内主要的神经内分泌系统，在调节情感障碍中起到关键作用。在应激原的影响下丘脑室旁核(PVN)释放肾上腺皮质激素释放激素(CRH)激活HPA轴，刺激肾上腺皮质分泌皮质酮 (CORT)[26-27]。因CORT是HPA轴的终末产物，故而常作为研究应激的最经典、最重要的指标之一。吴丽丽等[18]发现经丹栀逍遥散治疗的Wistar焦虑大鼠下丘脑释放CRH 、CORT水平较模型组明显降低，抑制了HPA轴的活性。因此，丹栀逍遥散对HPA轴的调节可能是其临床治疗焦虑症的重要机制之一。

γ-氨基丁酸(GABA)是已知能够抵消兴奋性神经递质谷氨酸作用的主要抑制性神经递质。研究表明，GABA水平的急剧增加与焦虑情绪和焦虑量表的改善呈正相关[28]。Mizowaki M等[29]的研究表明，丹栀逍遥散提取物(TJ-24)通过神经甾体合成刺激GABA A / BDZ受体增加GABA含量来缓解抗焦虑。此外Guo QY等[30]的研究也证实丹栀逍遥散可以刺激GABAA受体增加神经系统中GABA的含量，从而缓解实验动物的焦虑样行为。

中医药治疗疾病是多靶点多途径共同作用的结果，丹栀逍遥散对中枢神经系统受损神经元的修复及HPA轴、GABAA受体的调节，可能是其治疗焦虑症的潜在机制，但各个机制之间存在的联系尚待研究。可喜的是丹栀逍遥散在临床上得到了广泛的应用，且疗效肯定。

2 丹栀逍遥散治疗焦虑的临床研究

近年来，丹栀逍遥散被广泛的运用于焦虑症的治疗，疗效确切。研究证实，经丹栀逍遥散治疗的肝郁化火型广泛性焦虑患者，其汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分及焦虑自我评定量表 (SAS)明显降低[6, 31-32]。其中，邓源等[33]将80例焦虑症患者随机分为治疗组和对照组，分别给予丹栀逍遥散及黛力新口服治疗6 周后结果显示，治疗组较对照组HAMA及匹兹堡睡眠质数( PSQI) 量表评分、副作用均明显降低。在另一项研究中，熊飞等[34]将200例焦虑患者随机分为两组，即对照组(对照组轻中度焦虑症患者口服黛力新片，严重焦虑患者口服枸橼酸坦度螺酮片)和观察组(对照组相同的基础治疗+丹栀逍遥散)，经治疗8周后发现观察组HAMA评分、副作用显著低；总有效率及生活质量显著高于对照组。因此丹栀逍遥散对轻、中、重度焦虑症的治疗上均可收到较好的疗效，且有研究证实，其与黛力新合用时，还能减轻黛力新的毒副作用[35-36]。此外，研究者将丹栀逍遥散联合西药艾司唑仑[37]、米氮平[38-39]及中药制剂合酸枣仁汤[40]、醒脑解郁胶囊[41]、心脑静片[42]等治疗焦虑性失眠患者，疗效及副作用均优于单独应用西药和中药制剂。因此，丹栀逍遥散的临床疗效确切、副作用小，且在联合用药上还能取到增效减毒的作用，为患者减轻焦虑情绪所带来的痛苦，提高生活质量。

3 小结

综上所述，丹栀逍遥散作为临床治疗肝郁化火型焦虑症的基础方，在临床上疗效确切，相对西药治疗副作用小。因此，得到了广泛的应用。在焦虑症动物模型上，丹栀逍遥散也能明显改善实验模型的焦虑样行为。其机制主要是调节Papez环路、海马神经元、HPA轴、GABAA受体促进受损神经元的修复、调整神经递质及内分泌紊乱，最终缓解焦虑。但中医药治疗疾病具有多靶点治疗的特点，其作用机制尚待进一步完善。此外，基于焦虑症的发病规律及丹栀逍遥散的组方特点和应用研究，可以将其应用于肝郁化火型焦虑症的动物模型评价，尝试从现代医学的角度揭示中医肝郁化火型焦虑症的疾病本质。