干性老年性黄斑变性的研究及治疗进展

陆华文 杨俊

年龄相关性黄斑变性是发达国家50 岁以上人群的主要致盲原因,在＞65 岁的人群中约1/4 与老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)有关［1-3］。在所有患者中约90%为干性型,但90%左右的严重视力丧失是由湿性型AMD 导致的［4］。随着治疗白内障、角膜病等眼前段技术的发展,以及人口老龄化时代的到来,由AMD 所致的视力问题日益突出,也越来越引起临床医生的关注。但对于症状相对较轻的干性型AMD 却未得到足够的重视,据报道,约20%的法定盲是由干性型AMD 引起的,且存在转化为湿性型AMD的风险,尤其是对于视力较差的患者,其转化为湿性型AMD 的风险更大［4］。所以在临床工作中对于干性型AMD 应积极进行早期干预,尤其是在现阶段对于地图状萎缩(geographic atrophy,GA)期的患者尚缺乏有确切疗效的治疗方式、细胞移植技术尚未成熟的前提下,早期干预显得尤为重要［4,5］。

1 病因及危险因素

现认为干性型AMD 是由环境因素和遗传因素共同引起的复杂眼疾病变,与年龄、吸烟、遗传、慢性光损伤等均有一定关系,且女性发病率明显高于男性,但确切病因尚不完全清楚［1,2］。

1.1 年龄与性别 美国干性型AMD 的平均发病率约为3.4%,在21～34 岁的人群中有干性AMD 型体征及症状的约占2.4%,而在＞65 岁的人群中发病率明显升高,约为9.8%,不同年龄组差异明显。在所有干性型AMD 患者中,女性所占比例约为男性的2.2 倍［6］。而在我国30～97 岁的人群中,干性型AMD 的发病率约为3.04%,平均年龄约59 岁。晚期AMD 包括GA 和湿性型AMD,发病率约为0.06%。在干性型AMD 患者中,女性所占比例约为59.1%,明显高于男性。在临床工作中,认为我国干性型AMD 发病率可能高于此数据［7］。

1.2 吸烟 吸烟者中干性型AMD 的发病率升高明显,且随着吸烟史年限增加、摄入量的增加而出现升高的趋势。在美国人吸烟史1～10 年的人群中,干性型AMD的发病风险高于常人1.31 倍,吸烟史11～20 年的人群患病风险是常人的1.67 倍［4］。而我国吸烟史＞11 年的人群中发病风险是常人的2.86 倍［5］。鉴于吸烟人群中男性比例明显高于女性,而在整体患病人群中女性所占比例更高,更凸显了女性对于干性型AMD 的易患性［7］。

1.3 遗传 补体因子H(CFH)是干性型AMD 与遗传有关的强烈致病因素,CFH 基因型与AMD 的发病密切相关,FH 及FHL1 基因Y420H 变异表现为变体型组氨酸替代络氨酸,Y420H 可使AMD 发病风险提高2～7 倍,并促进玻璃膜疣和脉络膜新生血管(choroidal neovascular,CNV)的形成。其他可增加AMD 发病风险的基因型包括ABCA4 基因型、COL8L1 基因型、CF1基因型、VEGFA 基因型、FRK/COL10A1 基因型、CFB基因型、C2 基因型、ARMS2/HTRA1 基因型、LIPC基因型、CETP 基因型、APOE 基因型、C3 基因型、TIMP3 基因型、TNFRSF10A 基因型［6,8］。

1.4 慢性光损伤 皮肤非常白的人群中,GA 的患病率明显增加,而且皮肤敏感度高、更容易被晒伤、晒黑的人群更易患晚期AMD,包括GA 和湿性型AMD［7］。研究表明长期慢性光照会增加视网膜内自由基的形成,自由基增加可损伤光感受器细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞,当RPE 细胞消化光感受器细胞外节膜盘的能力下降时,未被消化的残余体会干扰RPE 细胞的代谢,并和其他代谢废物在RPE 基底部和Bruch 膜内蓄积,导致AMD 的病理生理改变［9］。

1.5 代谢因素 我国研究表明未治疗的高血压与干性型AMD 的发病有确切关系。对治疗的高血压患者,无论其血压值控制与否,其AMD 发病率的升高或降低均无统计学意义。此外,糖尿病、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇,对干性型AMD 的发病率也无明显影响［5,10］。

2 流行病学调查

干性型AMD 的发病被认为是与环境、遗传等众多因素有关的复杂结果。年龄是其最重要的影响因素。年龄＞50 岁患病率明显增加,＞65 岁的人群中约1/4 与AMD 有关［11］。此外,吸烟人群的发病率要高于不吸烟人群,且发病率呈剂量依赖性的升高［6］。女性患者比例明显高于男性。干性型AMD 在所有的AMD 患者中,约占90%,但约90%的严重视力丧失由湿性AMD 引起［9］。干性AMD 可能会发展、转化为湿性AMD,尤其是视力较差的患者［最佳矫正视力(BCVA)≤75 个字母］,其转化的概率比视力较好的患者(BCVA≥85 个字母)大20 倍［9］。在一些小样本的研究中还发现新加坡人软性玻璃膜疣出现的概率要比澳大利亚人更高(约23.9% VS 6.2%),干性型AMD 患者中,黄种人的损害轻于白种人,因其受损部位离黄斑中心凹更远,而在中、美、日、西班牙、澳大利亚各国的研究中,其发病率差异并不大。黑人关于这方面的数据不多,所以,暂时认为种族间干性型AMD 的发病率无明显差异［12,13］。

3 发病机制

3.1 氧化应激学说 流行病学调查认为年龄与吸烟是干性AMD 发生的最主要危险因素,且抗氧化剂(维生素C、维生素E 及锌)可延缓干性型AMD 视力的下降,地图状萎缩的进展和新生血管形成［6,7］。氧化应激失衡通常是指体内氧化与抗氧化系统的紊乱,视网膜内自由基产生增多,RPE 细胞遭受氧化应激损伤,且视网膜组织代谢旺盛,需氧较多,伴随着年龄的增长,受到的光损害也不断累积,这些损害因素使RPE 细胞本身的吞噬功能下降,基质金属蛋白酶(MMPs)活性下降,导致RPE 细胞基底部、Bruch 膜片状沉积形成,其成分主要为脂褐质和细胞碎屑,脂褐质的组成成分A2E可增加溶酶体pH,使其功能下降,加重氧化应激,继续发展则导致线状沉积和玻璃膜疣的形成,在此过程中巨噬细胞聚集,若巨噬细胞未能清除沉积物,则病变继续发展。此外,红系衍生的核因子相关因子-2(Nrf2)可上调,增加抗氧化、抗应激蛋白的合成,是保护因素。慢性光损伤也是加重氧化应激,加快AMD 进展的危险因素［11,12,14］。

3.2 排泄障碍学说 随着年龄的增加,脉络膜微血管的密度孔径也随之下降,或者其他因素使得脉络膜毛细血管循环发生障碍,外层视网膜血供下降,使RPE细胞功能下降,吞噬消化光感受器细胞外节膜盘的能力下降,视网膜的生物废物排出受阻,严重者PRE 细胞因缺血缺氧而水肿［9,13］。

3.3 炎症 随着年龄的增长,氧化应激、慢性光损伤的累积均可导致视网膜光感受器细胞及RPE 细胞受损,RPE 功能障碍导致了干性型AMD 的慢性炎症过程和补体系统的激活［6,15］。氧化应激的发生,玻璃膜疣的形成,可趋化白细胞聚集,Bruch 膜组织学分析也可发现各种炎症细胞浸润,且在RPE 细胞与Broch 膜局部微环境中肿瘤坏死因子(TNF-α),I 型干扰素(IFN-1),补体C3,补体C5,白细胞介素-6(IL-6)等因子升高。炎症反应的发生,补体调节系统的异常与氧化应激之间有密切联系［8,16］。

4 治疗

干性型AMD 约占老年性黄斑变性的90%,目前由于对病因的研究尚不明确,此类病变过程中伴随着视网膜外层与脉络膜结构的变性,RPE 细胞、光感受器细胞的消失,所以并没有行之有效的治疗方法。多数医师给予患者抗氧化剂治疗,抑制活性氧中间体(ROI)的产生,减少氧化应激与炎症反应,以期减缓干性型AMD 的进展,常用的治疗方案是维生素、叶黄素、矿物质锌［4,6］。此外,对于干性型AMD 的治疗还有很多正在研究中或已在某些国家和地区的人群中获得一定成功的新型治疗理论及方法。

4.1 睫状神经营养因子(CNTF) CNTF 是一种神经元营养因子,可在视网膜变性性疾病中减缓、阻碍光感受器细胞的丢失［12］。但由于血-视网膜屏障的存在使得在循环中的药物难以渗透,进入眼内发挥作用,在美国的一项关于CNTF 的研究中,为了克服这个问题采用了胶囊密封植入技术,将CNTF 缓释系统装入胶囊后植入玻璃体中,固定于巩膜上。使其可以持续释放药物。在GA 的患者中,高剂量的CNTF 可明显延缓视力的下降,尤其是对于本身视功能较好的患者。在给药12 个月后,BCVA≥20/63 的患者中,没有出现视力下降＞15 个字母的情况,而在低剂量组、安慰剂组视力下降＞15 个字母的患者比例达到了44.4%,而且在此过程中视网膜厚度的增加与给药剂量成正比［6,12,13］。

4.2 静脉注射前列腺素E1(prostaglandin E1) 前列腺素E1在药学中也称作前列地尔(alprostadil),其治疗干性型AMD 的主要机制是舒张周围小动脉,促进脉络膜视网膜的血液循环,除此之外还可抑制血小板聚集,具有抗氧化作用、抑制致炎细胞因子的释放、抑制生长因子的产生和释放等。来自澳大利亚的研究证明了其有效性,静脉注射前列腺素E1 后的患者比安慰剂组的BCVA 明显提高,在治疗后的第3、6 个月分别比安慰剂组提高了0.94 行、1.51 行［12,15,17］。

4.3 藏红花 研究表明,藏红花具有神经保护功能,可通过其抗氧化、抗炎的功能,降低视网膜应激,对光感受器细胞,双极细胞均有保护作用。通过口服藏红花,剂量20 mg/d,3 个月后,患者的闪光视网膜电图(FERG)振幅升高明显,并在之后的观察中保持稳定［6,12,15］。

4.4 胚胎干细胞移植 对于出现GA 的干性型AMD,因其RPE 细胞与光感受器细胞萎缩面积较大。因而仅通过药物治疗很难取得较好的疗效,胚胎干细胞移植可以重建RPE 细胞与光感受器细胞的神经连接,恢复视网膜正常结构,胚胎干细胞移植须在黄斑中心凹未完全萎缩的情况下进行,但因其技术新、难度大、对术后的并发症缺乏认识,所以此类案例并不多见。2012 年一篇来自Lancet 的报道,GA 患者在OCT 定位引导下,手术将胚胎干细胞注射到视网膜下,剂量为5×104个［人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞(hESC-RPE 细胞)］,术后给予他克莫司、吗替麦考酚酯抗排斥反应。患者在4 个月后平均视力从21 个字母上升28 个字母,并可见移植区色素沉着明显增加,OCT 显示单层的RPE 细胞已经形成,邻近区域RPE 萎缩的Bruch 膜上已有新的RPE 细胞覆盖。而且胚胎干细胞移植也应用到了黄斑萎缩性损害合并有视网膜黄色斑点沉着(stargardt 病)的患者中,视力也有所提高［18,19］。

4.5 造血干细胞移植 之前已有将健康小鼠的视杆细胞的前体细胞移植到夜盲鼠模型,并成功建立神经连接的案例,尽管视杆细胞神经连接与RPE 细胞融合的成功率很低,但对于挽救光感受器细胞受损的病人视力意义重大。人体自身胚胎干细胞移植可避免排斥反应的副作用,并有成功地重建受损RPE 细胞的案例,但光感受器细胞的恢复仍然是亟待解决的难题,因其不仅要在指定位置存活,而且要有新的神经连接形成［17,20］。

4.6 抗补体治疗 CFH 是最强的致AMD 的遗传因素,抗补体治疗理论上可以减缓干性AMD 的病情发展,但在实际临床研究中,抗补体治疗效果并不好。因为CFH 可中和丙二醛(MDA),MDA 的升高可加重炎症反应,所以CFH 浓度下降可导致MDA 升高而使炎症反应加重,所以在AMD 的患者中是否应该进行抗补体治疗,如果需要,应该在哪种类型的AMD,在AMD 的哪一阶段进行干预仍是需要继续研究的难题［15,20］。

4.7 自噬 RPE 细胞的自噬可以清除胞浆蛋白和受损的细胞器,对细胞正常运转意义重大,RPE 细胞自噬的靶点为丝氨酸/苏氨酸激酶,雷帕霉素可调控哺乳动物的自噬的靶点,减缓RPE 细胞去分化和肥大的进程,保护光感受器细胞,延缓干性AMD 的进展,但除细胞自噬之外,雷帕霉素还调控细胞其他一些生理功能,如细胞发育、组织退化、组织修复、干细胞的活化和静止、细胞死亡［9］。所以其脱靶效应较多,副作用大,难以用于临床治疗。但对自噬的研究仍是干性AMD 治疗的重要组成部分［17,20］。

AMD 是世界范围内造成老年人严重视力损害和残疾的主要原因。虽然在过去的十年中,对新生血管型AMD 的治疗取得了相当大的进展,但对于晚期干性AMD(地域性萎缩)仍没有有效的治疗方法。本文就干性AMD 的病理生理途径研究进展进行了回顾性总结。增加对干性AMD 的复杂机制的了解,将有助于解决这个很大程度上未满足的临床需求。