妊娠期膳食营养对肠道菌群及母婴健康的影响

黎牧夏，马冠生，2

(1.北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，北京 100191；2.食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室，北京 100191)

合理的膳食结构是健康生活方式的重要组成部分，尤其在怀孕期间更为重要。孕期膳食营养是影响母婴健康最重要的因素之一。对母体而言，营养过剩或缺乏都会导致围产期并发症的发生，如妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、高血压、贫血等，严重危害孕妇健康[1]。而根据“健康与疾病的发育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)理论，孕期营养及母体代谢状态也会对宫内胎儿的生长发育及其成年后健康产生影响。尽管膳食营养影响母婴健康的机制尚不明确，但最近研究表明，作为人类“第二基因组”的微生物群，可通过自身构成及其代谢产物参与妊娠期营养对母婴健康结局的调控，并在其中发挥重要作用[2]。本文就妊娠期膳食营养如何调控肠道菌群及其对母婴健康影响方面进行综述。

1 膳食营养与妊娠期肠道菌群的相互作用

1.1 膳食成分对妊娠期肠道菌群的影响

1.1.1碳水化合物和膳食纤维

碳水化合物在调节肠道菌群方面具有重要作用，它是肠道菌群的主要碳和能量来源。肠道菌群可以水解多种碳水化合物，包括可消化的碳水化合物，如多糖，以及不易消化的碳水化合物，如膳食纤维。改变膳食碳水化合物的摄入量和类型可显著影响肠道菌群的构成及其代谢产物[3]。Astbury等[4]研究发现，高浓度果糖摄入显著影响了雌性大鼠孕期肠道菌群，表现为乳酸菌和拟杆菌的数量显著降低，并且在孕期保持这种饮食的后代中，其肠道屏障功能标志物基因表达减少。而膳食纤维则有利于孕期肠道菌群构成及代谢平衡。澳大利亚一项队列研究显示，妊娠早期低膳食纤维与高膳食纤维摄入之间肠道菌群构成具有显著差异[5]。低膳食纤维摄入与Collinsella菌属具有显著相关性，Collinsella菌属可以通过改变肠道胆固醇吸收、减少肝糖生成和增加甘油三酯合成影响代谢，与2型糖尿病发病有关。高膳食纤维摄入则与Akk菌属、毛螺菌属、瘤胃球菌属等丰度增加相关。

膳食纤维还可以被盲肠和结肠中的微生物群发酵产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，主要包括丁酸、丙酸和乙酸，是肠道菌群的主要代谢产物。SCFAs不仅能够为宿主提供能量，还能够通过促进肠上皮细胞生长，加快肠道受损黏膜修复，抑制促炎因子生成和缓解胰岛素抵抗等方式促进宿主健康[6]。在妊娠过程中，肠道菌群可能会从自然状态向炎症状态转变，并导致胰岛素抵抗的增加[7]。因此，富含膳食纤维的孕期饮食可有助于改善肠道菌群状态，并有利于妊娠期的机体代谢。

1.1.2脂肪

妊娠期间脂肪摄入量的增加会导致肠道菌群的显著变化。大量研究显示，高脂饮食会影响肠道菌群的种类和数量，加剧炎症和肠道屏障功能的紊乱，损害肠道健康[8-9]，而其对肠道菌群的影响也与脂质类型和来源有关[3]。先前的研究表明，高脂饮食摄入与厚壁菌门/拟杆菌门比例增加有关，并被认为是导致肠道炎症和肠道通透性增加的原因。Gohir等[10]和Mann等[11]的研究均证实了这一发现，他们认为繁殖状态对肠道菌群组成的影响在高脂饮食的老鼠中表现更为强烈，并引起了厚壁菌门/拟杆菌门比值的增加，且在妊娠过程中这一比例保持相对稳定。然而，Mandal等[12]对摄入脂肪种类进行深入分析发现，妊娠中期饱和脂肪摄入量增加与变形菌门和厚壁菌门数量降低有关，而单不饱和脂肪摄入量增加却导致厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门数量的增加。变形菌门是已知的包含多种病原体并具有促炎特性的菌门。此外，胆固醇摄入量的增加也导致了厚壁菌门和变形菌门数量的增加。由此可见，不同脂肪种类对孕期肠道菌群的影响还需要进行深入探索。

肠道菌群也可以与宿主进行脂肪共代谢，主要通过肠-肝循环来调节宿主胆汁酸代谢和脂肪的吸收存储。初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇产生，生成后分泌至小肠，促进脂质的溶解和吸收。胆汁酸也是糖代谢和其他代谢过程的重要调节因子，还可以通过法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1(G protein-coupled bile acid receptor 1，TGR1)作为动态信号分子，在调节能量平衡、葡萄糖代谢和先天免疫方面发挥重要作用[13]。

1.1.3蛋白质

不同类型膳食蛋白质也影响着肠道菌群性质和构成。但目前，膳食蛋白质对妊娠期肠道菌群影响的研究很少。在Mandal等[12]的研究中发现蛋白质摄入量的增加与变形菌门/厚壁菌门以及变形菌门/其他菌门比例的减少有关。而Röytiö等[14]在研究饮食与肥胖孕妇肠道菌群关系时，并未发现蛋白质或总能量的摄入与肠道菌群丰度间的显著相关性。

肠道菌群发酵蛋白质或氨基酸，既会产生有利于肠道的代谢物，如SCFAs，也会产生对人体健康不利的物质，如酚类、吲哚类等[6，15]。此外，肠道菌群通过酶解动物蛋白中L-肉毒碱、膳食肉碱等氨基酸衍生物可产生高水平的三甲胺(trimethylamine，TMA)。TMA经肠道吸收入血后，在肝脏经黄素单氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)氧化成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)，与2型糖尿病和心血管疾病的发生有关。我国一项研究也发现，妊娠早期和中期血液中TMAO浓度与妊娠期糖尿病的发生风险呈正相关，但具体潜在机制尚不明确[16]。因此，对于膳食蛋白质如何影响妊娠期肠道菌群构成及其代谢调控，还需更深入的研究。

1.1.4微量营养素

除宏量营养素外，肠道菌群也受到微量营养素的调控。Mandal等[12]研究显示，较高维生素D与维生素A摄入量与变形菌门增加有关，而维生素E摄入量增加与变形菌门降低相关，三种脂溶性维生素摄入量的增加也导致了菌群在属水平上的差异。澳大利亚一项孕期补铁的研究发现，与高铁补充组相比，低铁组孕妇肠道菌群内产SCFAs的菌属丰度较高，包括瘤胃球菌属、萨特氏菌属和毛螺菌属，这说明补充较低量的铁可能有利于维持肠道屏障的完整性[17]。

微量元素与肠道菌群之间的调控关系也是双向的。肠道菌群可以合成某些维生素(维生素K和B族维生素)，主要是通过肠-肝循环由肠道菌群和宿主共同协作完成，也可以利用不同微量元素调节蛋白合成、氨基酸代谢等功能[18]。妊娠期为保证胎儿的生长发育，各种微量元素的需要量均有所增加，肠道菌群和微量营养素之间的相互作用还需要进一步的探索，而这些研究也强调在以肠道菌群为重点的饮食干预研究中检测微量营养素的重要性。

1.2 膳食模式对妊娠期肠道菌群的影响

在日常生活中，人们吃的并不是单一的膳食成分，而是含有多种膳食营养成分和非营养成分的各种食物组合，这种食物组合称之为“膳食模式”。孕期的膳食模式有多种，如地中海膳食模式、“节约型”膳食模式、西方膳食模式、素食膳食模式等，但目前对于孕期膳食模式对肠道菌群影响的研究极少，只有Barrett研究团队[19]发现，与杂食饮食孕妇相比，遵循素食饮食的孕妇膳食纤维摄入量更高，其肠道中Collinsella相对丰度降低，而Roseburia、毛螺菌属丰度增加。然而，比起单个营养成分和食物，膳食模式对孕期健康的影响更大，因此未来还需要更多更深入的研究探索膳食模式与妊娠期肠道菌群间的关系。

2 妊娠期母体肠道菌群与妊娠疾病

2.1 妊娠期肥胖

近年来研究显示，肠道菌群在个体肥胖过程中发挥了重要作用[1]。Santacruz等[20]通过研究发现，与正常体重孕妇相比，肥胖孕妇体内双歧杆菌和拟杆菌数量减少，而葡萄球菌和大肠杆菌的数量却明显增加。Gomez-Arango等[21]和Stanislawski等[22]也有同样发现，孕前超重或肥胖的女性，其妊娠期肠道菌群的多样性降低，毛螺菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属等菌群的数量也显著下降。

上述研究均说明超重或肥胖与正常体重孕妇的肠道菌群存在显著差异，但目前对于菌群改变与妊娠期肥胖发生的机制尚不清楚[1，20-22]。Priyadarshini等[23]研究报道，母体血清SCFAs与妊娠期体重增长及母体激素水平密切相关，尤其是乙酸盐和丙酸盐与孕期体重增长、母体脂联素、瘦素水平显著相关。这提示SCFAs的代谢可能在妊娠期肥胖和肠道菌群变化的关系中起到重要作用，也进一步说明饮食在调控肠道菌群代谢方面的重要意义。

2.2 妊娠期糖尿病

许多研究表明，肠道菌群可作为关键因素影响GDM的发生发展。Kuang等[24]在研究中发现，GDM患者肠道菌群的多样性明显降低，GDM患者中副细菌杆菌和克雷伯氏菌的含量较高，而健康孕妇中史氏甲烷短杆菌、双歧杆菌、优杆菌等含量较高，说明GDM状态与肠道菌群失调相关。Crusell等[25]也在研究中发现，与正常血糖孕妇相比，GDM孕妇肠道内放线菌门和属水平上的Collineslla属、罗氏菌属和脱硫弧菌属丰度更高，并且这种差异会持续至分娩后。他们也观察到不同菌属与胰岛素敏感性及空腹血糖浓度的相关性，进一步说明肠道菌群参与GDM代谢。膳食对GDM肠道菌群的影响也被最近一项观察性研究发现，41例诊断为GDM的妇女接受营养师的饮食建议，并对其营养摄入和肠道菌群进行评估，结果发现遵循饮食建议的GDM患者表现出更好的代谢和炎症模式，并且与高脂饮食相关的拟杆菌数量显著减少，提示膳食调控肠道菌群在GDM发生中的作用[26]。

但目前关于GDM患者肠道菌群的变化机制尚不清楚。普遍认为，细菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和SCFAs代谢参与了胰岛素抵抗和糖耐量受损的生理过程[1]。而对于膳食如何对GDM患者肠道菌群进行塑造和调控也不明确，未来还需要对该领域进行更深入的研究。

2.3 子痫前期

最近研究表示肠道菌群或也参与了子痫前期(pre-eclampisa，PE)的发生。研究显示在PE患者中，随妊娠周数增加，产气荚膜梭菌和布雷德菌等致病菌的数量增加，而有益菌如灵巧粪球菌数量减少[27]。Chen等[28]也观察到，PE患者肠道菌群多样性降低，且存在明显的菌群失调，他们将PE患者肠道细菌移植至小鼠体内，发现小鼠在妊娠前血压显著升高，并在妊娠后血压进一步升高。说明PE患者肠道菌群具有一定的致病性，并参与了疾病的发生过程。Wang等[29]和Chang等[30]研究发现，PE患者除存在肠道菌群失调外，体内LPS和TMAO水平也升高但粪便中SCFAs(主要为丁酸、戊酸)水平显著降低，并与肠道菌群失调存在明显关联，进一步证明了肠道菌群及其代谢产物在子痫前期发病过程中的重要作用。

3 母体膳食对子代肠道菌群及健康的影响

生命初期菌群的良好建立对维持机体正常生理功能、促进婴幼儿免疫系统发育以及降低远期疾病发生风险具有重要作用[15]。近期研究显示，妊娠期母体饮食显著影响着子代肠道菌群的定植与发育，进而影响远期健康[1-35]。

研究显示，孕期高脂饮食对子代肠道菌群影响显著。Chu等[31]研究发现，妊娠期母体高脂饮食的新生儿肠道内拟杆菌、萨特氏菌、副细菌和单胞菌明显减少，并且这种情况会持续4～6周。在非人类的灵长类动物研究中，妊娠期高脂饮食会导致后代肠道中非致病性弯曲杆菌的数量下降，即使在断奶后通过低脂饮食控制，也只能部分纠正这种菌群的失调，并且这种影响会持续至1岁以上[32]。除改变菌群构成外，孕期高脂饮食还有害地改变了后代的肠道菌群族谱，诱发肠道发育异常和低度炎症，从而导致了后代肥胖、脂肪性肝炎及其进展性疾病的发生[33]。除高脂饮食外，妊娠期摄入的乳制品、鱼类、水果也与婴儿肠道菌群结构有关。其中，母体水果摄入量与婴儿肠道双歧杆菌属呈负相关，与梭状芽孢杆菌科呈正相关；乳制品摄入与梭菌属含量增加有关[34]；而达到鱼类推荐摄入量的母亲，其子代肠道内以双歧杆菌增加为主[35]。这些研究均提示母体妊娠期饮食或可以永久地影响子代肠道内的共生菌群，并在影响人类疾病的后期发展方面发挥深远的作用。

此外，妊娠期饮食还可以通过改变母体肠道菌群进而影响子代菌群定植与健康。最新一项研究结果显示，摄入不同膳食种类的母体肠道菌群存在差异，而其子代肠道菌群也存在明显差异，并与母体菌群类型显著相关[36]。另外，母体肠道菌群也可通过其代谢产物影响子代健康。SCFAs与胚胎交感神经、肠上皮和胰腺表达的GPR41和GPR43结合形成SCFA-GPR41和SCFA-GPR43轴促进神经细胞、表达GLP-1的肠内分泌细胞和胰岛B细胞发育，从而形成胚胎能量代谢；母体菌群还可以通过代谢膳食纤维和脂肪产生琥珀酸，刺激先天免疫细胞发育和迁移，细菌产生的内毒素也可通过TLR4依赖途径影响胎儿免疫发育和过敏结局[37-38]。但是，目前关于孕期饮食、母体和婴儿肠道菌群在内的综合研究依旧鲜有报道，今后仍需进一步的研究探索。

4 研究展望

孕期膳食营养无论对妊娠期妇女还是子代健康都具有重要作用，但目前关于孕期饮食对孕期肠道菌群与健康关系的研究有限，并且由于国家地域、人种、生活习惯、饮食结构以及环境卫生等影响，研究结论也不尽相同。因此，仍需要前瞻性队列研究进一步深入探索孕期膳食对肠道菌群及健康的关系，发掘其潜在机制，对维持母体肠道菌群的稳态、帮助新生儿肠道微生态平衡的及早建立，降低妊娠期并发症和婴儿远期慢性代谢性疾病的发生风险具有重要意义，也为指导孕期营养、合理膳食、身体管理及制定相关标准提供参考依据。