《药物设计学》项目式教学改革初探

刘文波 余群英 姜登钊 宋英培 周 瑜

(九江学院药学与生命科学学院， 江西 九江 332000)

药物的研究与开发是一个长周期、高投入、高风险而又学科联系密集的系统工程。在过去的数十年中，随着计算机技术的迅速发展以及其他多门学科的加入，计算机辅助药物分子设计逐渐完善并趋于成熟，出现了多项成功的设计案例，不仅大大缩短了新药的研发周期而且还提高了成功率[1]。目前，国内外许多大型药物研发部门，在药物的研发过程中，最大程度利用计算机技术和手段来预测药物靶点、明确作用位点、评估药物的药代动力学性质及药物毒理学等[2]。药物设计学的理论和应用研究已成为药物分子设计过程中非常重要的环节，也是医药及生物行业从业者的必备技术之一。《药物设计学》是在药物研究和开发的实践中形成的一门综合性的交叉学科，课程涉及基础化学、药物化学、生物化学、生物学、结构生物学、分子生物学、计算机科学、药理学和毒理学等多学科知识[3]。它以药物化学为基础，以发现新型药物分子为目标，其研究内容包括先导化合物的发现、优化及其所涉及的理论、技术和方法，将药物设计中的传统理论、方法与现代科学技术前沿相结合[4]。目前，全国多所高校及科研院所已经开展了药物设计学的教学工作，如复旦大学、山东大学等均有多年开设本课程的经验[5]。作者所在的九江学院药学与生命科学学院也将此门课作为药学本科专业的选修课程。该门课程信息量大，知识更新速度快，对学生的实践操作能力要求较高。我们的药物设计学课程以阐述药物设计知识为主，并开设了以课题项目为导向的药物设计实验，从理论和实践两个方面同时对学生进行培养，经过几年的教学探索与实践，取得了较好的教学效果。

1 授课平台

《药物设计学》是一门复杂并且具有很强实践性的课程，上课需要在计算机房，并有一定的软硬件设施才能进行，因此课程的第一项重要内容就是授课平台的构建。本课程的授课依托作者的科研平台，该科研平台拥有高性能DELL T280 服务器15台，并配备Mastro10.2、Discovery Studio4.0、ChemBioOffice_Ultra_2010和Moe等药物分子设计专业软件。上述平台条件完全能够支撑该课程的开展。

2 教学内容设计

本校针对药学本科专业开设的药物设计学课程，共计16个课时。通过参考徐筱杰等人编著的《计算机辅助药物分子设计》、郭宗儒编著的《药物分子设计》和白东鲁与沈竞康主编的《新药研发案例研究—明星药物如何从实验室走向市场》等代表性的教科书，同时到其他高校进行调研，再根据笔者多年从事新型药物分子设计研究的经验，制定了适宜的教学方案。

教学方案包括：理论课时(6学时)，简单阐述药物设计基本概念及基本思想，药物设计方法(分别包括基于配体和受体的药物设计)，先导化合物的发现与优化，最后重点讲解分子对接、药效团模型构建、定量构效关系(RSAR)及药物设计成功案例。在理论课讲述过程中，教师要重视课件设计、制作。具体的方法有：利用专业的分子模拟软件包(VMD，PyMOL，Moe)，将课本上抽象枯燥的知识，例如生物大分子结构，用形象鲜艳的三维立体图全方位进行展示；将蛋白质、受体、酶、核酸等大分子的微观运动，或者配体小分子与这些受体大分子之间相互作用的动态过程通过生动形象的3D动画来展现。上述方法使原来抽象、枯燥的教学内容变得形象、具体、富有趣味性，不仅可以引起学生对教学内容的关注，激发他们对该课程的强烈兴趣，还可以拓宽学生的思维，有助于提高教学效果。

为了增加教学的效率和学生积极性，笔者还采取了以下教学措施：引导学生通过网络资源和论坛(科学网、小木虫论坛、分子模拟论坛等)等多种资源渠道，对软件实战操作中遇到的具体问题，尤其是对常见药物分子数据库、蛋白质结构数据库等的熟练掌握与分析应用，进行讨论、交流和学习；引导学生学会处理分析这些海量的数据，并要求学生熟练掌握常用绘图分析软件，如 Origin 8.0、Chendraw 12.0及Sigmaplot 12.0等，以提高他们对数据的分析判断能力，以便他们从日常工作中学会数据统计分析和绘图；通过课后问卷调查，聆听学生对本课程的反馈建议，进行归纳总结，结合课程培养目标，及时调整课堂教学内容和方式方法；采用学习通软件，加强课后与学生的线上与线下互动，增加教学效果。

实践学时(10学时)是课堂教学的主要授课重点。实践课主要借助Maestro、DS、Moe、chemoffice2010等软件，边讲解边操作。授课内容包括小分子数据库的构建、Glide、HipHop药效团、3D-QSAR以及学生自己构思的设计性实验。整个教学内容安排由简到难，循序渐进，环环相扣，便于学生理解。实验所用的软件均为药物设计专业认可，且部分能够得到免费的资源。在教学实践环节采用的都是经典的成功案例及近5年收录的具有代表性的相关科研论文所用的方法，例如亲环素A抑制剂的设计、H1受体拮抗剂的设计、ATP作用位点抑制剂的设计等。因此，通过实践教学，学生不仅对药物设计的理论知识有了更深入的理解掌握，对药物设计主要工具有所接触并掌握，并且他们以后还可以利用这些软件自行开展简单的药物设计研究。

3 项目式教学

项目式教学是指在老师的引导下，将一个相对独立的项目交由学生自己处理，信息的收集、方案的设计、项目实施及最终评价都由学生自己负责，学生通过该项目的进行，了解并把握整个过程及每一个环节中的基本要求[6，7]，遵循“以项目为主导、教师为指引、学生为主体”的原则，实现师生共同取得进步的目的。教学模式主要分为项目确定、拟定实验方案、教学项目组讨论、学生修订实验方案、项目实施和考核及成绩评定等六个环节。

在项目确定中，学生自主查找文献确定设计题目或教师根据自己研究课题设计出若干个子课题项目，项目要要求合理、有前期基础和可实现性；再按照学生自愿的原则组合项目组，每组4～5人左右，并选出负责人；最后将上述课题项目发放给各个项目组。在该阶段确定了如下题目：基于PTP1B和PPAR双靶点抑制剂的设计、以血凝素为靶点的抗流感病毒药物设计、新型神经氨酸酶抑制剂的设计、基于ZINC数据库抗AD药物的虚拟筛选、基于AChE和BACE-1双重抑制的抗AD药物设计、基于苄基哌啶结构的抗AD药物设计等课题项目，这些项目的可行性均较高，易于操作。

在拟定实验方案阶段，鼓励学生自主查阅文献，根据理论学习及前期文献积累，初步拟出项目方案，分析项目实施的目的、项目研究内容、实验可行性、实验关键技术、项目进度等内容，明确是否具备达到该研究目标的资源条件，撰写项目申请表。

在教学项目组讨论阶段，由教学项目组教师评价学生项目方案及操作的可行性。可行的批准，不可行的指出问题重新设计。

在学生修订实验方案阶段，对于初次评审未通过的方案， 学生根据返回意见修改方案，并再次提交给评审教师进行评审，直至项目方案获得评审通过。

在项目实施阶段，学生按项目方案中的实施计划，依照其中的时间安排完成该项目。项目完成后，学生书写结题报告，并制作幻灯片讲述项目结果。若项目组在方案实施中遇到问题，可咨询指导教师，要求指导教师给学生一些相关提示，充分调动学生思考问题，并鼓励探究式的学习策略。同时指导教师要定期检查项目进度，保证项目正常进行。

在项目考核阶段，采用项目答辩的形式。答辩成绩由教师评定(50%)和项目组互评(50%)构成。要求从项目前期研究总结(20分)、实验方案的可行性(40分)、结果分析(40分)三个方面评判，实现成绩的量化。答辩成绩即为最终期末成绩。

4 结论

基于计算机辅助的药物分子设计技术的飞速发展为生物医药行业的快速发展开辟了广阔的前景。因此，以计算机辅助药物设计为主要内容的药物设计学是近些年来发展迅猛、应用越来越广泛、影响越来越深远的一个综合学科。本院根据科研动态、学科发展及社会人才需求，在《药物设计学》课程中，合理地采取项目式教学，将抽象的理论知识变得具体化，突出重点，有很强的实践性，便于学生理解和接受，培养了学生的创新思维和独立工作能力，推进了药学专业学生在药物研发领域的创新能力和科研素质的培养。