张翥运用他克莫司联合益肾活血方治疗膜性肾病经验

李炳辰,指导老师：张 翥

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.华中阜外医院,河南 郑州450000)

张翥教授从事泌尿系统疾病研究与诊治工作30余年,对于运用中西医结合治疗膜性肾病有着丰富的临床经验。现将张翥教授运用他克莫司联合益肾活血方治疗膜性肾病的经验总结如下。

1 现代医学对膜性肾病的认识

膜性肾病是引起成年人肾病综合征的常见病理类型之一。约20%的膜性肾病继发于其他疾病,包括自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)、感染性疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎等)、恶性疾病(如肺癌、霍奇金淋巴瘤等)、药物或毒物(如金制剂、青霉胺等)和其他(如糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、系统性肥大细胞增多症)疾病等[1]。约80%的患者属于原发性膜性肾病,原发性膜性肾病是目前非糖尿病成人原发性肾病综合征最常见的病因。大多数原发性膜性肾病是由M型磷脂酶A2受体(PLA2R)、含7A的血栓素1型结构域(THSD7A)的抗体介导的,或是由其他尚未确定的机制介导。临床上,80%的原发性膜性肾病患者表现出肾病综合征,20%的患者有非肾病性蛋白尿[2]。未经治疗,约1/3的患者(尤其是抗PLA2R水平不高或较低的患者)可出现自发性缓解,约1/3的患者在10年内可发展为终末期肾脏病,其余患者则发展为非进展性慢性肾脏病[2]。所有膜性肾病患者从确诊时起均应给予支持性治疗,尽量减少尿蛋白。如抗PLA2R或THSD7A水平升高且蛋白尿定量＞3.5 g/24 h的患者,以及支持治疗6个月后未能将蛋白尿定量降至＜3.5 g/24 h以下或有肾病综合征并发症的患者,应考虑免疫抑制治疗。临床可选择的治疗方案包括类固醇/环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂和B细胞耗竭疗法。如合理治疗,在未来10年,只有10%或更少的患者会发展成终末期肾脏病[2]。

2 膜性肾病的中医病因病机

中医中无“膜性肾病”这一病名,中医对该病的认识主要是从中医证候方面进行分析,根据该病的临床表现,可归于“尿浊”“水肿”“膏淋”等范畴。通过总结膜性肾病患者的临床资料发现,该类患者多属本虚标实、虚实夹杂之证,病机多为肺、脾、肾虚衰,肾虚为根本,兼有痰湿、血瘀内阻等[3]。

2.1 本虚 该病主要与肺、脾、肾功能失调有关,并受肝失疏泄、膀胱气化不利的影响。陈以平认为,膜性肾病在病因病机上有“虚、湿、瘀、热”四大要点,而脾肾气虚是该病发生发展过程中的主要病机。脾失健运,津液输布代谢障碍,水液停聚,则会导致痰饮、水肿等病证出现[4]。正如《素问·至真要大论》言:“诸湿肿满,皆属于脾。”机体代谢后残液的排泄主要依赖于肾,肾是控制水液代谢和残液排泄的闸门,故有“肾者,胃之关也”之说,肾虚则精微失藏而外泄,导致出现蛋白尿[5]。肾主水,对水液代谢起到气化作用;肺主行水,对水液代谢起到宣发肃降作用,保持机体水液代谢平衡。肺、肾功能异常,常互相影响,引起水液内停。

2.2 标实 肾小球内含有丰富的毛细血管网,中医称为肾之络脉。若肾络出现损伤,则会导致气血不通,肾络瘀滞。曹式丽等[6]认为,形成瘀血的病机为阴虚火旺,耗伤阴液,液聚血瘀,湿热毒邪内壅,耗气伤阴,以致血瘀加重。现代医学研究发现,原发性膜性肾病患者的血液多呈高凝状态,形成血栓的风险较大,这与中医对于该病气虚血瘀的病机认识不谋而合。水湿停运易聚湿成痰,易与他邪互结而发为痰浊。脾为生痰之源,痰湿内生,痰可随气的运行游走于身体各处,妨碍气血的运行。吴康衡教授认为,膜性肾病引起的水肿及血栓与中医湿热蕴滞、痰瘀互结的理念一致,膜性肾病出现的高凝状态与中医“湿性黏滞”“痰性易聚易凝”的病机相应[7]。

3 辨证施治

目前,诸多医家对于膜性肾病的治疗方案虽各有不同,但选方用药多以补肾、健脾、化湿、活血为基本方向。张翥教授认为,健脾补肾法可以培护根本,在膜性肾病治疗过程中发挥着重要作用。肾阳充足,得以温煦,则可化气行水,脾气强健,则可运化水湿,输布精微,脾肾功能恢复正常,则痰湿易化,脉络瘀滞的状态也易于解除。常用黄芪、山药、茯苓、白术健脾益气;熟地黄、枸杞子、杜仲滋补肾阴;肉桂、菟丝子、淫羊藿温补肾阳,引火归元;芡实、山萸肉、山药固护肾气。在补肾健脾的基础上,加丹参、红花、川芎活血化瘀;积雪草清利湿热。现代药理学研究显示,黄芪可以调节免疫、促进血清及肝脏蛋白质更新、预防血栓形成,通过改善肾小球血管内皮功能从而发挥肾保护作用[8]。川芎的主要有效成分川芎嗪可以改善血液高凝状态,预防微血栓形成[9]。

张翥教授在临床实践中总结出了中西医结合治疗原发性膜性肾病的经验。西药选用他克莫司,起始用量为0.05～0.075 mg/(kg·d),早、晚餐前1 h空腹口服。他克莫司目标血药谷浓度为4～8 ng/m L,服药1周后及每个月检测血药谷浓度,根据血药谷浓度调整剂量,若低于4 ng/m L,用量改为早1.5 mg、晚1 mg;若为4～8 ng/m L,则改为早1 mg、晚0.5 mg;若高于8 ng/m L,改为早0.5 mg、晚0.5 mg;病情缓解后逐渐降至每日0.5 mg。在给予他克莫司治疗的同时加用五酯软胶囊,有助于减轻他克莫司的肝毒性并提高他克莫司的血药谷浓度,以降低用药剂量,提高生物利用度,减轻患者的经济负担。中药治疗方面,张翥教授自拟益肾活血方,方中以黄芪、白术为君药,益气健脾;以熟地黄、山茱萸为臣药,滋阴益肾;佐以川芎活血化瘀,白芍养血敛阴;积雪草清热利湿。随症加减:腰酸困重明显者加杜仲、续断;小便不利或水肿明显者加泽泻、茯苓;脘腹或腰部刺痛明显者加当归、红花;腹胀纳差明显者加厚朴、莱菔子。

4 病案举例

患者,男,51岁,2017年10月14日初诊。主诉:间断双下肢水肿1年余,加重伴尿中多泡沫1周。入院时症见:颜面及双下肢水肿,乏力,无心慌、胸闷,无呼吸困难,纳眠差,小便量少,大便偏稀,舌质暗,苔白腻,脉弦滑。尿常规:尿蛋白(＋＋＋),尿蛋白定量为2.3 g/24 h。住院期间行肾穿刺活检,病理检查结果为膜性肾病2期。中医辨证为脾肾两虚、瘀血阻络证,治以健脾补肾、活血化瘀,方予以益肾活血方。处方:黄芪60 g,白术、茯苓、泽泻、山药、熟地黄、白芍、积雪草各15 g,川芎10 g。15剂,每日1剂,水煎服,分早晚服用。另予以他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司,国药准字H20084514)口服,每次1 mg,每日2次;五酯软胶囊(广州粤华药业有限公司,国药准字Z20060386)口服,每次0．6 g,每日3次;百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司,国药准字Z10910036)口服,每次1．5 g,每日3次。

2017年10月29日二诊:患者病情较前改善,双下肢水肿较前减轻。尿常规:尿蛋白(＋＋),尿蛋白定量为1.8 g/24 h。他克莫司血药谷浓度为6.3 ng/m L。肝肾功正常。前方继服15剂,他克莫司胶囊、五酯软胶囊及百令胶囊按之前剂量继续服用。

2017年11月15日三诊:患者双下肢水肿及乏力症状明显改善,舌质暗及舌苔白腻明显减轻,自述食欲较前改善。尿常规:尿蛋白(＋),尿蛋白定量为1.0 g/24 h。前方去泽泻,茯苓用量减为5 g,继服1个月,他克莫司胶囊、五酯软胶囊及百令胶囊按之前剂量继续服用。此后半年每个月定期门诊复查,他克莫司、五酯软胶囊及百令胶囊用量不变,中药方剂随症加减,期间复查尿蛋白定量水平逐步降低。

2018年4月16日复诊:患者双下肢无水肿,舌质稍暗,苔白腻,脉滑,二便尚可,门诊复查尿蛋白定量为0.5 g/24 h,将他克莫司胶囊用量减为每次0.5 g,每日2次,并配合五酯软胶囊、百令胶囊及益肾活血方(黄芪60 g,白术、山药、白芍、积雪草各15 g,熟地黄6 g,茯苓5 g,川芎10 g。30剂,每日1剂,水煎服,分早晚服用)治疗。此后每隔1～2个月门诊复诊,尿蛋白定量平稳降低,他克莫司、五酯软胶囊及百令胶囊用量不变,中药方剂随症加减。

2018年10月13日复查尿蛋白定量为0.24 g/24 h,停用他克莫司、五酯软胶囊及百令胶囊。此后定期复查尿蛋白定量,根据病情间断给予益肾活血方加减治疗。治疗期间除偶因感冒诱发尿蛋白升高外,尿蛋白定量大多维持在0.2～0.4 g/24 h。

按语:本例患者为膜性肾病2期,患者初诊时颜面及下肢水肿,伴乏力、食欲不佳,舌质暗淡,苔白腻,脉弦滑,为脾肾虚损、气化无力、痰瘀之邪阻滞脉络的表现,治以健脾益气、补肾活血。方中选用黄芪、白术、茯苓、山药益气健脾,辅以熟地黄滋阴补肾,佐以川芎活血化瘀,白芍养血敛阴,积雪草清热利湿。鉴于患者水肿较重,加用泽泻利水渗湿。后期患者水肿减退,则减少泽泻、茯苓用量。百令胶囊为冬虫夏草提取物,有补肺益肾之功,有助于降低尿微量白蛋白,可长期配合服用。他克莫司用药时需注意其治疗窗较窄,用药前注意检测代谢基因型,根据代谢快慢给予合适剂量,给药后及时检测血药谷浓度,并维持在4～8 ng/m L,后期患者尿蛋白定量水平降低并稳定后可减少用量,可长期维持小剂量给药。总之,在西药缓解急症后,中药的运用可以起到改善体质的作用,后期西药逐渐减停,而病情未见反复,说明益肾活血方的应用疗效显著。

5 小结

张翥教授采用中西医结合治疗膜性肾病临床常获良好效果。他克莫司治疗膜性肾病能早期、有效降低蛋白尿,提高血清白蛋白水平,但有一定的不良反应,如血压高、肝肾损害等,治疗过程中需要复查肝肾功能,长期应用他克莫司治疗时更需注意。张翥教授在应用他克莫司治疗时常配合应用五酯软胶囊,以降低肝毒性,在治疗后期患者尿蛋白水平稳定于较低水平(0.5 g/24 h以下),根据该类患者的中医证候特点,张翥教授运用自拟益肾活血方,从患者的病机出发,以健脾益气、补肾活血之法改善病情。