偏头痛与脑白质病变相关性的研究进展

迟 蕊 张美艳 潘 心 李福荣 隋晓雯 赵红玲

大连医科大学附属大连市中心医院，辽宁 大连 116033

偏头痛是神经内科常见的疾病之一，常表现为反复发作，可持续4～72 h，单侧(或双侧)中-重度搏动样头痛，可伴自主神经功能障碍，如恶心呕吐、畏光、畏声等症状[1-3]。偏头痛主要分为无先兆偏头痛(migraine without aura，MO)、有先兆偏头痛(migraine with aura，MA)等。近年来流行病学调查显示，我国偏头痛的年患病率为9.3%[4]，其中女性患病率约为男性的3倍[5-6]。世界卫生组织(WHO)关于2013年全球疾病负担调查研究结果显示，人类第三大常见疾病为偏头痛，按失能所致生命年损失(years of life lost to disability YLDs)计算，偏头痛为第六位致残性疾病[7]，且是50岁以下人群首要失能性疾病[8]。值得注意的是，偏头痛患病率与国民收入之间呈正相关，即低收入国家偏头痛患病率较发达国家低[9]。

脑白质病变(white matter lesions，WML)是指在头部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)T2加权成像和液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)上都可见高信号改变，多集中于深部脑白质及侧脑室旁，呈斑片状或片状不规则病灶[10-11]。近年来研究显示，WML的患病率呈逐年上升趋势，且随着年龄的增长，其患病率可达10%～15%[12-13]。临床工作中，常在一些无脑血管病危险因素，且多数临床检查指标正常的偏头痛患者头MRI检查上发现WML，二者的发病机制尚未确定。

1 偏头痛与WML的相关性

在过去的30 a里，已有研究证明偏头痛可导致WML[14-15]，但目前国内外对于偏头痛与WML的相关性仍然不能确定。2018年IWONA等[16]研究发现，偏头痛患者WML风险显著增加，超过1/3的女性偏头痛患者存在WML，且WML病灶多位于额叶，很少出现在顶叶和颞叶，偶尔可发生在枕叶[13-14]。偏头痛的类型可决定WML的位置，MA以单侧半球病变为主，MO以双侧半球病变为主。一项Meta分析表明，偏头痛患者WML的发病率是年龄和性别匹配的正常人群的近4倍，且MA较MO有更高的WML的患病率[17]。我国也有大量针对偏头痛患者WML的研究，李晓晴等[18]连续选取126例偏头痛患者及153例性别、年龄等匹配的无偏头痛患者，研究显示偏头痛患者WML发病率高于无偏头痛组患者，且有无先兆、病程长短及其是否合并卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)和高级别右向左分流(right-to-Left shunt，RLS)是引起WML的危险因素。

UGGETTI等[19]共纳入90例偏头痛患者，并未发现偏头痛与WML发生有关。COONEY、HONNINGSVAG等[20-21]也有相似的研究结果。二者之间是否有相关性，现仍然存在很大争议，考虑可能的原因为：既往研究缺乏对偏头痛及WML的统一诊断标准，且阅片受个人主观性影响较大，对研究对象随访调查时间相对不足，并未考虑正常老化对WML的影响，以及其他误差的存在，均可导致既往研究报道的不尽一致。偏头痛与WML的相关性尚需要大样本、多中心随机对照临床研究加以证实。

2 偏头痛患者WML可能的发病机制

以往偏头痛一直被认为是一种良性发作性疾病，虽然在发作间期或发作后期经常会出现认知功能的损害，但传统观点认为其不会对脑组织造成长期影响。最新研究显示，偏头痛可能是WML的危险因素之一。虽然目前有很多相关研究，但其发病机制仍不明确，可能的发病机制如下。

2.1低灌注目前，大多数学者更倾向于低灌注引起的WML，因为侧脑室周围及脑深部白质区主要是由终末微小动脉供血，且很少或完全没有侧支循环，当发生低灌注或缺血时，这些区域易发生微小损害或脱髓鞘改变[22]。ZHANG等[23]选取了170位研究对象进行了动脉自旋标记灌注核磁共振成像检查，得出高WML偏头痛患者在发作期脑血流(cerebral blood flow，CBF)降低的结果，但此现象仅在MWA组中发现，而在MO组和对照组中没有发现，表明低灌注可能与偏头痛WML的发病机制有关。鹿特丹一项以人群为基础的前瞻性研究证明，与对照组相比，偏头痛发作间期有更高的CBF，尤其是基底动脉的血流量增加更明显[24]。一些研究人员推测，偏头痛发作间期过度灌注可能是发作期大脑灌注不足的一种代偿方式[25]，进一步支持了低灌注导致偏头痛脑白质病变的可能。

2.2皮质扩散性抑制目前多认为皮质扩散性抑制(cortical spreading depression，CSD)可导致偏头痛患者WML。TAKAHIRO等[26]利用双光子显微镜NADH成像和氧传感器在活小鼠皮层中，发现CSD与严重的缺氧和明显的神经元肿胀有关，认为偏头痛先兆，如视野缺损、暗点等，是由于氧气供应不足，进而引起短暂局灶性组织缺氧导致的临床表现，缺氧可以通过氧化应激或炎症介导脑组织损伤[27]。还有学者认为，CSD可以通过激活的基质金属蛋白引起血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)破坏，使有害物质更容易通过受损的BBB，导致WML和缺血性脑损伤[13]。

2.3卵圆孔未闭最近有研究发现，偏头痛WML可能与PFO有关。PFO是先天性的房间隔缺损，导致心房水平分流，在正常人群中的患病率为15%～35%[28-29]。SIGNORIELLO等[30]认为，PFO是45%的偏头痛患者产生WML的潜在发病机制，尤其是具有视觉先兆和枕部损害的患者。还有研究发现，抗血小板药和抗凝血药可减轻偏头痛的发作频率和程度，原因是一些代谢物可造成组织氧化损伤。通常这些代谢物质可被肺内的单胺氧化酶降解，PFO使血液不经过肺循环，而直接进入体循环，导致动脉血中的异常代谢物增加，使其直接或通过聚集和活化血小板间接引起偏头痛发作[31-33]，还可能刺激较为敏感的颅内神经血管组织，导致颅内血管的异常收缩及舒张，从而引起一过性脑缺血发生。YOON等[34]研究发现，PFO反常栓塞可引起脑组织缺血，微栓子通过未闭的卵圆孔从右心系统直接进入左心系统，堵塞微循环引起局部血流低灌注，且偏头痛反复发作可导致脑组织血流量发生改变，使对缺血敏感的白质纤维束发生损害，形成脱髓鞘改变，进而引起神经网络重构[35]。

2.4内皮功能障碍还有研究提出，偏头痛不同时期均有血管性假血友病因子(vWF)抗原、vWF活性、高敏C反应蛋白、组织性纤溶酶原激活物等内皮功能障碍的标志物明显升高，提示偏头痛各阶段均可能存在血管内皮损伤[36]。内皮细胞损伤可导致微血管反应障碍，且内皮细胞损伤后修复功能较前降低，可导致内皮功能进一步恶化，也可能是偏头痛WML的重要发病机制之一[18]。

2.5其他其他可能的发病机制包括凝血系统的激活、神经血管炎性反应、发作性的小血管痉挛及遗传易感性等，都有可能导致偏头痛WML发生。

3 总结与展望

目前研究发现，偏头痛患者WML明显高于正常人群，且WML随着年龄的不断增长，可导致脑缺血性卒中、认知功能障碍、神经心理疾病等[37-40]。因此偏头痛值得引起临床医生及患者更多的关注，有必要早期给予恰当的预防性治疗，可改善患者预后并提高生活质量。但偏头痛是否是WML独立的危险因素及其发病机制尚不明确，有待今后大样本、多中心进一步研究证实。