儿童神经母细胞瘤伴神经副肿瘤综合征3例

李杰 李忠元 赵强 闫杰

副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）为恶性肿瘤伴发的临床症候群，由于肿瘤影响远处组织或器官产生相应症状，而并非肿瘤直接侵犯该组织或器官所致。恶性肿瘤中10%～15%合并副肿瘤综合征，肿瘤患儿可出现一种或多种临床表现［1］。神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童常见的实体肿瘤之一，大部分患儿的临床表现与原发肿瘤的位置、是否转移及转移部位相关，但有少部分患儿首先表现为神经系统症状，即神经副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。成人PNS 报道较多，国内患儿PNS 仅见散在个例报道。现将2011年1月至2017年1月天津医科大学肿瘤医院收治的3 例NB 伴有PNS（PNS-NB）的患儿病例资料总结如下。

病例1，男，2岁8个月。2011年3月经B超引导下穿刺确诊，系左腹膜后节细胞神经母细胞瘤伴骨髓及多发骨转移，临床4 期，N-myc 基因扩增（-）。临床症状：亚急性小脑变性表现：行走不稳，共济失调。治疗：给予OPEC方案（CTX 1.2 g/m2d1，VDS 3 mg/m2d1，DDP 90 mg/m2d2，VP-16 160 mg/m2d4）化疗1个周期后上述症状消失，此后未再出现PNS表现。经多个周期化疗，左腹膜后肿瘤切除，瘤床放疗等综合治疗后，完全缓解2年余。2015年底因肿瘤复发死亡。

病例2，男，2岁10个月。2015年3月术后病理确诊，系左后纵隔神经母细胞瘤，临床1 期，N-myc 基因扩增（-）。临床症状：眼阵挛-肌阵挛综合征表现为舞蹈眼、舞蹈手及舞蹈脚，共济失调，语言及认知能力下降。治疗：肿瘤切除，术后给予丙球1 g/kg，地塞米松20 mg/m2（d1～d3）+CTX 500 mg/m2（d1），利妥昔单抗375 mg/m2（qw×4）。截至2019年10月无瘤生存，震颤及共济失调基本消失，语言及认知能力显著改善。

病例3，男，2岁4个月。2015年6月术后病理确诊，系右后上纵隔节细胞神经母细胞瘤，临床1 期，N-myc 基因扩增（-）。临床症状：双眼睑下垂，遮眼超1/2，无晨轻暮重现象，新斯的明试验阴性。治疗：术前强的松2 mg/kg qd×5 d，随后肿瘤切除。截至2019年10月无瘤生存，双眼睑下垂恢复。

小结 PNS 的确切发病机制尚未明确，多认为与自身免疫相关［2-3］。正常情况下仅在神经系统表达的抗原在肿瘤中表达后，导致免疫系统认为是异己而发起攻击，产生PNS相关表现。副肿瘤性小脑变性，类重症肌无力综合征及副肿瘤性眼阵挛-肌阵挛等为常见临床表现。NB 是儿童最易发生的PNS 肿瘤，其中眼阵挛-肌阵挛在NB 患儿中发病率为1%～2%［4］。本组3 例NB 患儿中，均以PNS 为起病首发表现，提示临床发现PNS表现患儿，除外颅内原发性病变，需注意全身影像学检查，了解有无肿瘤占位性病变，及检测与NB 相关的肿瘤标志物如尿香草扁桃酸、血神经元烯醇化酶等。

关于PNS-NB 的治疗，目前尚无统一方法。同其他实体瘤及不伴有PNS 的NB 控制原发病仍是PNS-NB 患儿综合治疗中最重要的治疗手段。由于被认为是一种自身免疫性疾病，故目前多采用免疫抑制和免疫调节等治疗，如类固醇激素、免疫球蛋白、利妥昔单抗［5-8］、环磷酰胺及血浆置换等［9-10］。本组3例患儿中，1例经术前激素控制症状，给予肿瘤切除后，PNS症状随即消失；1例接受OPEC（CTX+DDP+VDS+VP-16）化疗方案后PNS 症状消失；1 例经手术切除肿瘤后，PNS症状未见明显改善，术后给予激素联合丙球、环磷酰胺后症状虽有改善，但仍未达满意效果，随后加用利妥昔单抗，PNS症状有效改善。提示PNS 的治疗需行联合免疫治疗方法使用，并可根据病情变化采用个体化治疗，以期达到满意效果。

目前，认为伴有PNS 的NB 患儿比不伴有PNS 的患儿预后好，其肿瘤组织学类型，N-myc基因扩增及生物学表现均相对较好［11］。有报道［12］90%伴有PNS 的NB 患儿在诊断时未发生转移，而不伴有PNS 的NB 患儿仅35%未发生转移。本组3例患儿，临床1 期2 例，4 期1 例，但病理学类型均为预后良好型，均未出现N-myc基因扩增。

PNS所致神经系统后遗症常见。国内外文献均表明伴有PNS的NB患儿数年后有发生其他副肿瘤综合征、注意力缺陷和认知发育异常等风险，故需长期随访［13-15］。有研究［16-17］认为PNS 诊断与治疗间隔超过2 个月的患儿可能更易发生神经系统后遗症，提示早期诊断、早期治疗意义重大。本组3例患儿从发病至治疗均未超过1个月，2例未出现神经系统后遗症，1例震颤及共济失调消失，语言及认知能力较发病时逐渐改善。

由于临床病例较少，对PNS-NB认识仍有不足，建议对出现PNS 表现的患儿进行肿瘤相关筛查，以期尽早发现原发肿瘤，尽快进行治疗。对确诊PNS-NB 患儿治疗需以控制原发病灶如化疗、手术并联合免疫治疗等，根据病情变化采用个体化治疗，以期有效控制PNS疾病进展，避免出现神经系统后遗症。对治疗后生存患儿应加强远期随访，了解其有无认知发育异常等相关并发症发生。