抗肿瘤中药注射剂对细胞色素P450酶的影响研究概况Δ

邢婷玉，姜 波，石美智，韩永龙

(1.上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233； 2.上海健康医学院附属第六人民医院东院药剂科，上海 201306)

中草药因其所具有的独特治疗效果在世界医疗体系中拥有重要的一席之地。相关数据统计结果显示，约80%的世界人口在不同程度上以草药为治疗手段[1]。我国医学领域中针对中草药的研究更是历史悠久，体系完备，随着现代科学技术的发展，中药得到了深入的开发，相关注射剂的使用为不同疾病患者提供了更多选择。与此同时，中药诱发不良事件的报道也与日俱增，这与中药成分复杂、作用机制尚未完全明确有关[2]。相关研究结果指出，中药的毒性主要有2类，分别是药物直接毒性和药物互相作用导致毒性，以上2种毒性的产生均与机体药物代谢机制相关[3]。肝脏作为机体药物代谢的主要器官，其主要功能机制为肝脏微粒体多功能酶体系作用，这是一种具有多种复合功能的酶体系，通过催化药物结构变化实现药物转化。其中，细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)为最具代表性的一类肝药酶，相关研究结果发现，绝大多数的药物代谢激活都是在CYP450酶介导下发生的[4]。关于中药注射剂临床应用中安全性的研究已成为现阶段热点话题，但相关研究主要侧重于提取工艺的改进及上市后不良事件的监管方面，针对中药注射剂药动学及与其他药物在机体内相互作用方面的深入研究相对较少。本文以抗肿瘤中药注射剂为主要研究对象，探讨其对CYP450酶相关酶代谢的影响，旨在为中药注射剂及CYP450酶的深入研究提供参考。

1 CYP450酶的相关研究

CYP450酶广泛分布于人体肝脏、小肠、胰、脑以及其他重要组织、器官中，为一类非常重要的药物Ⅰ相代谢酶，可影响多种内源性及外源性化合物及其衍生物的代谢[5-9]。这种影响是双向的，这些化合物也会影响到CYP450酶的合成，进而以CYP450酶为媒介，引发多种药物之间相互作用。Zhou等[10]指出，参与药物代谢作用的CYP450酶主要有CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1、CYP2C19、CYP2D6和CYP1A2等亚型，其参与90%以上的药物代谢过程。其中，CYP3A4为CYP450药物代谢体系中最重要的酶之一，在上述亚型中表达量最大，占全部代谢酶的30%～40%，研究结果发现，50%以上的药物为CYP3A4的反应底物，该酶具有无可取代的作用。

中药与CYP450酶之间具有双向调控作用已经被证实，虽然由于中药注射剂成分复杂，相关研究开展的难度较大，但是研究中药注射剂对CYP450的作用，对中药注射剂的安全性而言意义重大，不但可以明确中药与CYP450酶之间的作用机制，还可以为探究中药与其他药物之间的相互作用做出提示[11]。现阶段针对CYP450酶活性的研究主要是探针药物法，其又可分为体内实验和体外培养技术2种类型[12-13]。相对而言，体外培养技术中的肝微粒体酶体系是最成熟的实验体系，可用于研究任何目标的CYP450酶，但是，体外环境与体内真实环境之间存在很大差异，这导致关于药物代谢的研究存在一定偏差，不一定完全符合临床结果，甚至出现矛盾。因此，体外培养技术只能作为一种参考，为后续动物学基础实验及临床实验提供依据。

2 抗肿瘤中药注射剂与CYP450酶相关研究

现阶段临床应用中，中西医联合治疗恶性肿瘤比较普遍。同时，通过循证医学研究发现，中西药联合应用有助于改善肿瘤患者化疗后的不良反应，加快治疗进程，提升患者生活质量，延长患者生命，对肿瘤的复发可以起到有效的防控效果，也可以改善患者的耐药性[14]。但是，中药具有作用机制尚不明确的毒性，使得部分患者中西医联合治疗时发生不良事件，因此，针对与药动学密切相关的CYP450酶的研究，成为现阶段抗肿瘤中药注射剂研究的新方向。

刘丽雅[15]等考察了消癌平注射液、艾迪注射液、华蟾素注射液和康艾注射液等4种抗肿瘤中药注射剂正常剂量下对人肝微粒体CYP450酶7种亚型CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的体外抑制作用，结果显示，消癌平注射液对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5均有明显抑制作用，艾迪注射液对CYP2C8有明显抑制作用，消癌平注射液对CYP2D6无抑制作用，艾迪注射液对CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5均无抑制作用，华蟾素注射液、康艾注射液对人肝微粒体CYP450酶7种亚型均无抑制作用。

孔雪云等[16]、陆兔林等[17]的研究结果认为，中药与西药联合应用，在一定情况下会改变西药的代谢，这种改变可能是促进也可能是抑制，在大多数情况下不会表现出明显的不良反应，但大部分恶性肿瘤化疗药的治疗指数相对较低、副作用明显，不但对恶性肿瘤细胞具有毒理作用，对人体正常细胞也有较强的毒性，一旦联合用药中发生药动学相互作用，则可能在临床治疗中表现出严重后果。因此，对抗肿瘤中药注射剂与需要通过CYP450代谢的化疗药之间潜在关系的探索，不仅是为了预防药品不良反应的发生，更是为了最大程度保障患者的生命安全。

2.1 抗肿瘤中药注射剂对P450酶中主要亚型CYP3A4的影响

Lee等[18]通过研究发现，CYP450酶体系中的主要亚型CYP3A4参与并催化多种生化反应，如O-及N-的脱烷基反应、环氧化反应等。CYP3A4作用机制复杂，既可以使部分药物失活，也可以促进某些药物活性增强。Lolodi等[19]经研究发现，CYP3A4本身拥有大量的活性位点，可以与多种药物底物相匹配，此外也会受到药物的反向调节，被药物及其衍生物所诱导或抑制，进而影响其他与之相关的药物底物代谢，这种作用在治疗指数较低的药物代谢中尤为明显。

余彬[20]等的研究将经临床证实具有显著抗肿瘤效果的康艾注射液、榄香烯注射液、消癌平注射液、康莱特注射液、华蟾素注射液、鸦胆子油乳注射液、参附注射液、艾迪注射液和香菇多糖注射液分别与大鼠肝微粒体进行体外孵育，以空白组大鼠肝微粒体作为对照组，观察不同组别中6β-羟基睾酮相对生成量，评价不同中药注射剂对大鼠CYP3A4活性的相对影响。结果显示，治疗剂量的康艾注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液和鸦胆子油注射液对CYP3A4有明显抑制作用，其中消癌平注射液、鸦胆子油注射液的抑制作用较强，临床中如果将上述4种中药注射剂与需经CYP3A4代谢的化疗药联合应用时，为保证化疗效果和安全性，需要对患者的血药浓度进行严格监测。艾迪注射液和康莱特注射液在中剂量时表现出诱导作用，华蟾素注射剂各剂量均对CYP3A4表现出明显诱导作用，与化疗药联合应用时，可能会使经由CYP3A4代谢的化疗药代谢增强，导致其在还没有达到起效的血药浓度时就已经因机体代谢失活。参附注射液、榄香烯注射液不同剂量均对CYP3A4无明显的诱导或抑制作用。麻杰等[21]关于榄香烯注射液的研究也得出了一致的结果，该研究团队发现，榄香烯注射液是一种活性单体，具有广谱作用，效果明显，并且对肝肾细胞毒理作用较小，不会引起骨髓抑制，可以改变多种化疗药的细胞耐药性，相对于其他抗肿瘤注射液而言，该药基本不与其他药物发生药动学作用，在抗肿瘤方面有很大的应用前景。

2.2 抗肿瘤中药注射剂对P450酶亚型CYP2C9的影响

CYP2C9酶作为P450酶亚型的一种，在现阶段研究中，体外和体内试验结果存在较大差异，是作用机制尚不完全明确的一种酶。该酶常以甲苯磺丁脲为主要探针药物，以其代谢程度评估CYP2C9的活性[22]。徐洁等[23]用Cocktail法研究艾迪注射液对大鼠体内P450酶活性的影响，结果发现，艾迪注射液使甲苯磺丁脲的曲线下面积(AUC)显著降低至给药前的0.61，提示艾迪注射液能诱导大鼠体内CYP2C9的活性。潘洁等[24]在研究艾迪注射液对体外人和大鼠肝微粒体中P450酶的抑制作用时，将艾迪注射液与探针底物甲苯磺丁脲共同孵育，采用超高效液相色谱-串联质谱法检测探针底物的代谢物生成量，结果显示，艾迪注射液对人和大鼠肝微粒体中CYP2C9的半抑制浓度(IC50)分别为4.101%和9.273%，对CYP2C9存在抑制作用。谢丽艳[12]等用Cocktail法快速评价消癌平注射液对CYP2C9的影响，结果显示，甲苯磺丁脲的AUC0-24 h与给药前相比显著降低，提示消癌平注射液对大鼠体内的CYP2C9有显著诱导作用。针对同一种中药注射剂对CYP2C9体内、体外抑制或诱导的不同影响，相关学者指出，这可能与不同的研究方式有关，也可能为种属差异或体外反应体系的差异[25]。

3 抗肿瘤中药注射剂对CYP450酶的其他影响

CYP450酶体系是个相对复杂的体系，部分中药注射剂对CYP450酶的多个亚型存在一定的影响。蔡小军等[26]在体外研究实验中发现，复方苦参注射液对CYP1A2(IC50为15.2 ml)和CYP2D6(IC50为10.3 ml)均有明显的抑制作用，对CYP2C8和CYP2C19均有一定程度的抑制作用，对CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4均无明显的抑制作用，与体内实验结果[13]存在一定差异。潘洁等[24]研究结果证实，艾迪注射液对CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4有不同程度的抑制作用，其中CYP3A4具有明显的种属差异性。临床上联合应用上述中药注射剂与经以上亚型代谢的药物时，应谨防出现代谢性相互作用引起的不良反应，必要时监测血药浓度，注意调整合用药物的给药剂量。

4 结论

随着中药注射剂使用的增多，相关不良反应的报道也越来越多，尤其是抗肿瘤中药注射剂对人体毒性作用的报道。合理使用中药注射剂，可以提高化疗安全性，还可以提高治疗效果，减少医疗投入[27]。现阶段科研领域中关于中药注射剂对CYP450酶影响相关研究基本围绕肝微粒体体外培养开展，尚缺少中药注射剂使用剂量及时间与CYP450酶相关影响的研究，研究人员需要充分认识中药及其注射剂药动学研究的特殊性，进一步深入研究[28]。

总之，中药注射剂对CYP450酶具有一定的抑制或诱导作用，随着中药对CYP450酶影响的研究深入，通过观察中药注射剂对CYP450酶的影响，对可能出现的药物间相互作用进行预测，为中药注射剂与其他药物联合应用时的安全性提供了依据。可交叉运用数学、化学和生物等学科知识，开展更多深入研究，推动中药注射剂在抗肿瘤治疗中的合理应用，促进中药使用的现代化进程。