肾性骨病发病机制研究及进展

程海涛 张晓暄 李银辉

吉林省一汽总医院，吉林 长春 130013

1 肾性骨病的概念

肾性骨病(renal osteopathy)，泛指继发于肾脏疾病的代谢性骨病，如纤维性骨炎、骨质疏松、骨软化、无力型骨病、骨硬化、混合型肾性骨病、骨淀粉样变等。分为广义肾性骨病与狭义肾性骨病两类。广义的肾性骨病是指一切和肾脏有关的骨病，如患肾病综合征时发生的骨病、肾小管酸中毒伴发的软骨病等；狭义的肾病骨病也称肾性骨营养不良(renal osteodystrophy，ROD)，即慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，是慢性肾功能衰竭(CRF)时由于钙、磷及维生素D代谢障碍，继发甲状旁腺机能亢进，酸碱平衡紊乱等因素而引起的骨病。

肾性骨病的主要临床症状有：骨痛、骨变形、假性痛风、病理性骨折，多伴有近端肌病和肌无力、行走困难，儿童多表现骨畸形，如佝偻病性改变、长骨成弓形、骨骺端增宽、骨骺脱离及生长停滞，成人主要表现为脊柱弯曲、胸廓畸形及骨端的杵状变，骨外表现为皮肤瘙痒、软组织及血管钙化，严重影响患者的生活质量[1-2]。

在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的早期，肾性骨病就开始出现，当肾小球滤过率(GFR)<50 %时，半数患者会出现肾性骨病的病理变化。发展到慢性肾脏病终末期(尿毒症期)时，几乎100 %的患者都会出现肾性骨病。慢性肾病患者椎体和髋部发生骨折的概率是非慢性肾脏病患者的3～4倍[3]。

2 肾性骨病的主要发病机制

肾性骨病的发生机制主要与下列因素有关。

2.1 钙磷代谢调节障碍

肾衰早期，钙磷代谢调节出现障碍，血钙减少，尿磷排出减少，血磷升高，引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释放Ca2+，代偿性调节血钙水平。随肾衰进一步发展，代偿能力下降，高血磷、低血钙、高PTH水平使骨钙进一步释放，最终导致纤维性骨炎。

2.2 甲状旁腺机能亢进

肾衰早期即出现甲状旁腺增生及血PTH水平增高，其程度与肾衰严重程度相关。继发性甲状旁腺机能亢进，引起一系列骨内、骨外病变。

2.3 维生素D代谢障碍

肾功能衰竭时，皮质肾小管细胞内磷水平明显增加，抑制1,25(OH)2D3合成。促进骨矿沉积与肠钙吸收作用减弱，持续性低钙血症及腹膜透析患者维生素D水平下降均导致骨矿沉积减少，引起骨软化症。同时肠钙吸收能力减弱，血钙下降，继发甲状旁腺机能亢进，引起纤维性骨炎。

2.4 铝中毒

铝在骨前质与矿化骨之间沉积，与骨胶原蛋白形成交联组合，破坏骨重建的感应效能，使破骨细胞与成骨细胞数目减少，酸性磷酸酶和碱性磷酸酶活性降低，抑制骨形成与骨矿化水平。

2.5 代谢性酸中毒

慢性肾脏病患者易出现代谢性酸中毒。代谢性酸中毒可直接刺激骨钙释放，增加PTH对骨钙的敏感性。代谢性酸中毒时，可促进骨盐溶解，使更多的磷释放到细胞外液。酸中毒也可抑制肠道对钙、磷的吸收，干扰1,25(OH)2D3的合成，抑制骨对PTH 的抵抗作用。酸中毒还可抑制成骨细胞功能，增强破骨细胞活动，使骨吸收增加，促进低转换型肾性骨病的发生。

3 肾性骨病的分型

根据骨转换速率，肾性骨病主要分为4种类型。

①高转换型肾性骨病(high turnover bone disease,又称predominant hyperparathyroid bone disease，PHBD)，是最常见的肾性骨病类型。发病机制与体内激素异常代谢有关，以甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素分泌增多最为常见[4]，同时伴有1,25(OH)2D3缺乏。高转换型骨病时成骨细胞、破骨细胞增生活跃[5]，骨重建增加，处于高速率动态平衡，也称高运转或高代谢肾性骨病，骨矿化加速，骨小梁形状和排列不规则，骨面积大量增加，周围纤维化， 病理骨活检主要表现为纤维性骨炎。纤维增生可致整个小梁区甚至骨髓发生纤维化。典型的生化改变包括：血钙降低，血磷、碱性磷酸酶、骨钙素、甲状旁腺素(iPTH)水平显著升高。X线检查可发现骨膜下吸收、骨钙化等特征性改变。

②低转换型肾性骨病，包括骨软化和非动力性骨病[6]。骨软化是指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致，血透患者中锌中毒、氟中毒、锶中毒也与骨软化相关。非动力性骨病多与增龄、高钙血症、糖尿病、含钙磷结合剂、营养不良、使用1,25(OH)2D3过度抑制PTH分泌，高钙透析等因素有关，导致骨形成率和重吸收率下降，对钙的缓冲能力下降，处理额外钙负荷能力也下降，骨重塑能力下降，易导致异位钙化[7]。慢性肾脏病患者PTH 相对不足，影响骨重建，骨转运速率降低。临床应用1,25(OH)2D3过量，可引起高钙血症，使高转换型骨病转化为低转换型骨病。随着增龄与性激素水平下降[8]，成骨细胞与破骨细胞生成减少，骨形成能力下降，成骨细胞凋亡增加，引起低转换型肾性骨病。慢性肾脏病患者出现代谢性酸中毒，可促进低转换型肾性骨病的发生。糖尿病时，高血糖及胰岛素缺乏抑制 PTH分泌，增加骨胶原的AGE水平，AGE增加可以诱导成骨细胞凋亡，促进低转换型肾性骨病的发生。

③混合型肾性骨病是由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍引起，以类骨质增加和骨髓纤维化共存为特征，骨转换速率变化不定， 同时具有高转化及低转化型肾性骨病的特点。

④β2-微球蛋白(β2-MG)淀粉样变性骨关节病。β2-微球蛋白是导致透析相关淀粉样变性的主要因素[9]，CKD患者长期血液透析时，血透患者不能有效清除β2-MG，使β2-MG在组织内蓄积，形成淀粉样原纤维。β2-MG对胶原和糖氨多糖具有高度亲和性，主要沉积在骨、关节、肌腱等处，引起骨的囊性损害。随着透析时间的延长，淀粉样沉积明显增加，弥漫性脱钙、腕管综合征和β2-微球蛋白淀粉样变性骨关节病的发生率也相应升高，引起疼痛和骨折。

4 与肾性骨病相关的主要分子通路

随肾性骨病的发生发展，一些重要的分子信号通路参与其中，形成复杂的分子信号通路网，在调控骨-肾轴过程中起重要作用。

4.1 肾脏-PTH通路

由甲状旁腺分泌的PTH 所介导的肾脏-PTH通路为肾性骨病骨-肾轴的轴心，通过PTH与 PTH 受体(PTHR)结合而发挥生物学作用，是参与骨代谢的重要分子信号通路。通过调节骨钙与血钙之间的平衡来调节骨代谢平衡[10]。肾性骨病时，肾功能下降，影响钙、磷代谢，肾脏生成1,25(OH)2D3能力下降，导致钙代谢紊乱，血清磷水平过高，甲状旁腺增生，继发甲状旁腺功能亢进，PTH分泌过多，肾脏-PTH生物通路机制紊乱。成骨细胞活性减低，破骨细胞活性代偿性增加，骨钙释放入血，1,25(OH)2D3代谢异常，影响骨转化、骨矿化、骨容量、骨的线性生长和强度，骨代谢平衡紊乱，血管或软组织异位钙化。

4.2 Klotho蛋白

Klotho 基因也称为抗衰老基因。Klotho 基因编码一种Ⅰ型单次跨膜蛋白-Klotho蛋白，主要在肾脏合成[11]，分为α-Klotho、β-Klotho、γ-Klotho 三种亚型，具有维持骨矿物质代谢平衡的作用[12]。在肾性骨病发生过程中，Klotho 蛋白可以与成纤维细胞生长因子23(FGF-23)及其受体结合成二价复合体，调节钙磷代谢及 PTH 的合成与分泌[13]。Klotho 蛋白是细胞Ca2+离子通道依赖的调节剂[14]，可升高血钙。Klotho 蛋白可在近端小管直接抑制钠磷协同转运蛋白，促进尿磷排泄，降低血磷[11]。肾功能正常情况下，Klotho蛋白可通过胞吞作用进入肾小管，不依赖于FGF-23而发挥增加肾小管钙的重吸收与尿磷排泄的作用[15]，Klotho 蛋白也可与FGF-23协同作用抑制近端肾小管对磷的重吸收[16]，从而降低血磷。慢性肾脏病患者随肾功能减退，Klotho 蛋白水平降低，诱导FGF-23 抵抗，抑制 PTH 作用减弱，甲状旁腺组织增生，高PTH刺激骨骼释放磷入血引起血磷增高，加重了钙磷代谢紊乱。甲状旁腺组织增生时，甲状旁腺细胞表达膜型 Klotho 蛋白及FGF 受体能力下降，使二聚体中 FGF-23 抑制PTH 的作用减弱，引起高 PTH 血症[17]。此外，Klotho 蛋白可与 FGF 受体协同抑制 25(OH) D-1α 羟化酶作用，减少活性维生素 D3的生成，加速活性维生素 D3的灭活。Klotho 蛋白对骨代谢具有调节作用，增加 Klotho 蛋白水平可能减缓肾性骨病的发生。

4.3 Wnt/β-catenin 通路

wingless related MMTV integration site/β-catenin 信号通路(Wnt/β-catenin 信号通路)是正常肾单元形成与肾脏发育的关键通路，在肾性骨病发生发展过程中具有重要调节作用[18]，属于肾脏-PTH 通路的下游通路。Wnt/β-catenin 信号通路可影响骨形成与骨吸收，引起骨病发生；当肾脏损伤后，Wnt/β-catenin 信号可能重新被激活，对受损肾脏发挥修复与再生作用。

Wnt/β-catenin 信号通路对于肾单位的形成具有重要作用。它可调节肾形成祖细胞自我更新与分化，使之形成足量的肾单位。异常Wnt/β-catenin信号可导致肾脏发育不良[19-20]。Wnt/β-catenin信号通路可以抑制破骨细胞分化，降低骨吸收功能，增加骨密度。研究发现，敲除破骨细胞中的β-catenin，可以增加破骨细胞的数量，促进骨吸收程度[21]。Wnt/β-catenin信号通路也能在骨髓间充质干细胞、软骨细胞和骨细胞中表达，在调控骨代谢中起重要的作用[22-23]。当肾脏受到损害时，Wnt/β-catenin 信号通路会被激活[24]。

研究显示，梗阻性肾病、叶酸或缺血再灌注损伤诱导的急性肾损害、糖尿病肾病、多囊性肾病、阿霉素肾病、慢性移植肾病、残余肾等多种慢性肾病时，β-catenin 表达上调[25-26]。

4.4 骨形态发生蛋白通路

骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)是转移生长因子(TGF-β)超家族的重要一员，是胚胎骨骼形成与发育的关键调节蛋白。主要生物学作用是通过与相应的受体结合，诱导未分化的间充质细胞增殖，促进成骨细胞分化，促进骨形成，与骨组织的多种病理过程密切相关[27]。BMP-7是与肾性骨病最为相关的分子[28]。实验研究显示，慢性肾性骨病模型的动物给予外源性的 BMP-7，可以提高成骨细胞活性，抑制骨吸收，抑制骨小梁纤维化，且使血磷水平显著降低[29]。BMP-7可以诱导间充质细胞向上皮细胞转化，逆转肾纤维化进程，促进损伤肾再生修复，保护肾功能[28]。BMP-7 也可在一定程度上预防肾性骨病血清钙异常在血管内膜沉积而导致血管硬化的严重并发症。慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱时，PTH 信号通路异常，血清中的 BMP-7 持续下降，影响BMP 通路的功能，加速肾性骨病的进展。

5 肾性骨病的治疗原则

5.1 肾性骨病治疗的主要目标

肾性骨病的治疗主要是针对钙、磷、PTH、维生素D 的代谢紊乱问题：高PTH水平、低血钙、高血磷、血1,25(OH)2D3降低等进行。肾性骨病治疗的主要目标是：①尽量维持正常的血钙、血磷水平，减少由钙磷乘积升高引起的心血管事件的发生率；②防止和纠正甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺增生，减少PTH 的分泌，控制血PTH水平；减少由PTH水平升高引起的心血管事件的发生率与死亡率；③预防并逆转转移性钙化；④纠正 1,25(OH)2D3的缺乏；⑤防止铝和其他毒物在骨的沉积；⑥促进儿童的生长发育；⑦纠正代谢性酸中毒；⑧延缓肾性骨病的产生或发展；⑨避免与治疗相关的不利因素发生。降低肾性骨病的严重性，维持骨代谢，预防软组织和血管钙化的发生。

5.2 肾性骨病的主要治疗策略

肾性骨病的治疗需要针对患者 ROD 病理生理的多个环节进行个体化治疗。

5.2.1控制血磷

包括饮食控制与药物治疗。肾性骨病患者应限制饮食中磷的摄入，每日饮食中磷限制在 800～1 000 mg之间。药物治疗主要是应用磷结合剂减少肠道对磷的吸收[30]，主要的磷结合剂有：含钙或铝的磷结合剂、不含钙、铝的磷结合剂、含镧的磷结合剂如碳酸镧、烟酸戊四醇脂 (Niceritrol)等。通过透析每次能清除800 mg磷，腹膜透析每天能移除300 mg磷。

5.2.2调节血钙

补充钙剂或活性维生素D制剂及其类似物[31]，维持血钙正常水平。肾性骨病时伴发低钙血症，临床治疗时，应纠正低钙血症，降低 PTH水平，减少骨质破坏，改善骨矿化不全。活性维生素 D 是肾性骨病治疗的重要药物。活性维生素 D主要是1,25(OH)2D3，能促进小肠对钙的吸收[32]，升高血钙，反馈性抑制 PTH 分泌，减少PTH水平，改善机体骨代谢。在骨组织中活性维生素 D可促进骨基质形成、类骨质矿化。活性维生素 D也可直接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺细胞增生，抑制PTH mRNA转录，下调PTH水平，减少 PTH 合成与分泌。并能增加甲状旁腺细胞维生素 D 受体(VDR)数目，提高甲状旁腺细胞对血钙变化的敏感性，恢复调节血钙的能力。

5.2.3钙受体(CaR)激动剂

CaR 激动剂属苯烷基胺类化合物，能增强甲状旁腺细胞膜上CaR对细胞外钙的敏感度[33]，使细胞外钙离子内流，并可动员细胞内钙离子，迅速提高细胞内钙离子浓度，并迅速降低 PTH水平。与活性维生素 D合用，可抑制PTH 分泌。使用时需定期监测血钙水平[34]，适用于伴高钙血症的高转化性肾性骨病[35]。

5.2.4血液净化

临床上大部分慢性肾脏病患者最终需要进行血液净化治疗[36]，几乎所有透析患者均合并肾性骨病。普通血液透析(HD)通过弥散作用清除小分子毒素，对PTH清除效果较差，高通血液透析(HPD)与血液透析滤过(HPD)通过加大滤过膜孔径、加强对流作用，可增加PTH 清除量。血液灌流(HP))与HPD、HPD联合可高效率清除 PTH[37]，从而降低肾性骨病发生。

5.2.5甲状旁腺切除术

甲状旁腺切除术包括甲状旁腺完全切除、次全切除和自体移植等，是治疗肾性骨病继发性甲状旁腺机能亢进(SHPT)安全有效的治疗方法[38]。可有效抑制 PTH，降低其他并发症的发生。

肾性骨病是慢性肾脏病晚期与血液透析患者的重要并发症，了解肾性骨病的发病机制，对肾性骨病及早诊断、制定合理治疗策略，可降低慢性肾脏病患者的死亡率，提高生活质量。