肺结核导致肺癌的机制研究进展*

喻升 杨莅 王明月 王瑞琳 汤虹 王启鸣 综述 吴育锋 审校

在全球范围内，结核病是单一病原体传染病导致死亡的主要原因。2018年，据估计约有1 000万结核病新发病例，150万死亡病例[1]。结核病负担较重的国家主要分布在东南亚和非洲，报告的病例数占全球病例的46%[2]，而肺癌在这些地区也非常普遍。2018年，全球约有210万肺癌新发病例，主要集中在中国、印度等发展中国家[3]。在中国的一项队列研究中，结核病患者肺癌的发病率约为非结核病患者的11倍[4]。肺结核作为肺癌发生的危险因素已被广泛研究，涉及的发病机制较为复杂，主要集中在慢性炎症刺激、免疫功能异常、瘢痕及钙化灶、基因突变和药物影响等方面，但具体分子机制尚未完全阐明。肺结核导致肺癌的机制研究不断深入，相关临床研究也不断增多，本文将对肺结核在肺癌发病相关的研究进展进行综述。

1 结核病导致肺癌的流行病学调查

中国是仅次于印度和印度尼西亚的第三大结核病高负担国家，尤其在中西部农村地区有较高的发病率[5]。相关流行病学研究表明，结核病与肺癌关系密切，结核病可提高肺癌及其他10种癌症的发病率[6]。一项研究在1998年至2012年对21 986例肺结核患者进行随访，结果显示其中477例（2.1%）患者发展为肺癌[7]，远高于普通人群肺癌发病率（53.86/10万）[8]。另一项研究在2003年至2013年间对3 776例肺结核患者进行随访，亦发现2.3%患者最终发展为肺癌，并且年轻肺结核患者存在更高的患癌风险[9]。此外，有研究显示，1/4新确诊的肺癌患者存在潜伏性结核感染，且肿瘤多分布在结核感染位置[4]，进一步证实结核病和肺癌发生密切相关。

肺结核根据症状和影像学表现可分为活动性结核和陈旧性结核，两者均是促进肺癌发生的因素。一项分析结核病合并肺癌患者临床特征的研究结果表明，405例患者确诊肺癌时，23.2%为活动性肺结核，76.8%为陈旧性肺结核[10]。另一项研究对298例肺结核合并肺癌患者的分析中发现，多数患者存在结核病史，尤其是陈旧性肺结核[8]。此外，在排除吸烟和年龄等因素影响，血清高敏C反应蛋白水平升高会增加男性结核病患者肺癌的发病率[11]，提示活动性肺结核患者可能存在更高的患癌风险。此外，存在不同肺结核病临床表现的患者患癌风险不同。一项研究显示，当肺结核患者出现咯血、声音嘶哑等症状或影像学提示团块影、分叶征、毛刺征、空泡征等表现时提示肺癌发生的可能[12]，需及时予以排查和干预措施。

2 慢性炎症刺激可能导致肺癌的发生

长期的慢性炎症刺激会增加患癌风险，幽门螺杆菌、肝炎病毒、人乳头瘤病毒、EB病毒是常见的感染致癌因素[6]。肺是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）最常见的感染器官。由于免疫系统的监视，MTB 进入人体肺泡腔后会被巨噬细胞吞噬，导致初次感染患者较少或不出现临床体征。然而，MTB是一种适应能力极强的病原体，被吞噬后可以阻止溶酶体的融合和酸化，导致部分MTB 在机体内持续存在。进而聚集更多的巨噬细胞和淋巴细胞，形成肉芽肿[13]。巨噬细胞分化为上皮样细胞与巨噬细胞相互融合形成的多核巨细胞是肉芽肿的一部分。在产生的肉芽肿中，免疫系统杀灭的MTB 与存活的MTB 之间存在平衡，导致潜伏的MTB 感染。据统计，世界上1/3的人口是MTB的健康携带者（潜伏感染），约10%最终将发展为活动性疾病[14]。

MTB 慢性炎症会持续刺激机体免疫系统，促炎和免疫抑制细胞因子是炎症促进癌症发生、发展的重要部分。已有研究表明，MTB 可诱导肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素-γ（interferongamma，INF-γ）、白介素（interleukin，IL）-1、环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等炎症介质的释放，在癌症发生方面发挥重要作用[15]。慢性炎症的特点是持续的组织损伤以及损伤诱导的细胞增殖和组织修复。细胞增殖在此背景下通常与“化生”相关，这是一种抵抗炎症时发生的改变。“异型增生”是一种偏离正常分化的细胞增殖方式，是肿瘤发生前的状态。组织修复过程的特点是成纤维细胞的高活性水平，与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-4、IL-10、IL-3和IL-13 等细胞因子的产生有关，组织修复过程或参与肺癌的发展[14]。修复后气道的纤维化和形成的瘢痕也与肺癌发生密切相关。除此之外，细胞增殖也为基因突变创造了良好的机会。巨噬细胞会产生高水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS）以及氮化合物对抗感染，这些抗感染物质的持续存在可能会产生过氧亚硝酸盐等自由基，引起DNA 损伤[16]。巨噬细胞和T淋巴细胞释放的TNF-α和巨噬细胞迁移抑制因子，可能加重DNA 损伤[17]。在血管形成方面，巨噬细胞可通过释放蛋白酶、血管生成因子和细胞因子刺激血管生成。炎性因子IL-1和TNF-α 均可通过上调缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）显著促进血管生成。作为COX-2的生理产物前列腺素E2 以剂量依赖的方式诱导HIF-1α蛋白表达，IL-1β 也可通过NF-κB和COX-2的经典炎症信号通路上调HIF-1α，最终导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达增多[18]。通过创造有利于细胞增殖、DNA突变和血管生成的环境，炎症进而引发或促进癌症的发展。此外，基因转移是发生肿瘤转化的机制之一。MTB 作为细胞内细菌，已有研究显示，L型MTB的mpb64基因片段在肺结核组织细胞核中高表达，并且在肺癌组织的细胞核中也存在较高表达[19]。表明MTB可将自身的基因转移至人体细胞核中，但尚未明确基因转移在促进肺癌发生中的作用，未来需要利用高通量测序技术鉴别肺癌细胞中是否整合了其他MTB 致癌基因，并探索转移基因在促肺癌发生中的机制。

3 免疫功能异常促进肿瘤的发生和发展

正常情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，进而避免肿瘤的发生。若癌变细胞因某些原因逃避免疫系统的监视而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞等在肿瘤免疫监视中发挥重要作用。然而，MTB感染可削弱机体的免疫功能，如耗竭CD4+、CD8+T细胞。一项对结核病患者外周血的免疫细胞水平变化的分析中，结核病患者体内CD4+、CD8+T 细胞、B 淋巴细胞和NK 细胞数量明显低于健康对照者[20]，提示结核病患者的免疫功能受到一定损伤。免疫功能的下降，为肿瘤免疫逃逸创造了条件。如杀伤肿瘤细胞主要依靠CD8+T细胞，其水平的降低显著增加了肿瘤的发生几率[21]。

作为MTB的寄生场所，被MTB 感染的巨噬细胞可以通过细胞焦亡和凋亡方式破坏MTB的生存环境，进而杀灭MTB，阻止其复制[13，22]。然而，MTB可以通过抑制巨噬细胞焦亡和凋亡途径中的关键成分，如炎性小体、线粒体和溶酶体，避免被杀灭和根除[23]。大量证据表明，巨噬细胞不仅具有抗肿瘤作用[24]，巨噬细胞在肺癌中可促进血管、淋巴管生成，在肿瘤的发生、发展中也扮演重要角色[25]。巨噬细胞的分化、生长和趋化受多种生长因子的调控，包括粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、CSF-1、IL-3和CCL-2（C-C motif chemokine ligand 2）等趋化因子[26]。巨噬细胞的主要谱系调节因子CSF-1和IL-6在肺癌的共表达可诱导巨噬细胞向促肿瘤表型转变[27]。GM-CSF和IL-6的上调可导致自发性肠道肿瘤的发生[28]。CCL-2的高表达与肺癌浸润相关。虽然MTB感染涉及的免疫机制复杂，巨噬细胞兼具促肿瘤和抑制肿瘤的作用，但动物模型和临床资料表明，在多数情况下，巨噬细胞促进了肿瘤的发生和发展[26]。

4 瘢痕及钙化灶可导致肺癌的发生

肺部的瘢痕可由各种感染、损伤和肺部疾病引起，尤其是肺结核。肺结核经初步治疗后，约21%患者会发展成肺内瘢痕或钙化灶，并且在瘢痕灶的基础上发展为肺癌的病例达30%～57%[29]。既往临床上认为肺结核纤维化或者钙化是肺结核治愈的表现，从而放松了对陈旧性肺结核患者的随访。但近年来，肺结核和肺癌的发病率均呈明显上升的趋势[8]，对于肺结核纤维化或者钙化患者的随访应予以更多关注。

Friedrich 在1939年提出“肺瘢痕癌”的概念，肺瘢痕癌是起源于肺部瘢痕周围的肺癌，瘢痕本身并无肿瘤细胞。研究显示，至少20%肺癌患者存在瘢痕，并且与肺癌病灶位于同一肺叶。早期周围型肺癌起源于瘢痕周围的末梢细支气管，可能是损伤引起的细支气管增生过度导致的癌变。并且，尸检报告显示，与瘢痕相关的肺癌病理类型主要为腺癌[30]。其机制可能是，腺癌主要分布在细支气管，细支气管中瘢痕形成过程可能会阻塞淋巴引流，并导致致癌物在瘢痕中汇集，引起瘢痕内更广泛的血管和淋巴种植，进而引发肿瘤。同时，瘢痕局部的低氧环境可刺激HIF-1α 引起VEGF表达上调[18]，为肿瘤发生提供营养支持。然而，也有术后标本和尸检报告研究认为，瘢痕并无预先形成的纤维组织，瘢痕状外观是肿瘤造成的小气道阻塞所致的局限性肺不张的结果。但另有研究给出了否定结论，肿瘤附近Ⅲ型和Ⅳ型胶原含量相对较高，支持瘢痕是纤维组织增生反应引起的[30]。

5 基因突变及药物导致肺癌的发生

癌症是通过促癌基因和抑制基因突变积累而产生的。MTB 被巨噬细胞吞噬后，可产生较高水平的ROS和一氧化氮，与DNA损伤密切相关[16]，产生的基因突变在肺癌发生过程中发挥重要作用。研究显示，ROS 直接参与癌基因JUN和FOS的激活[30]，JUN和FOS属于早期应答基因，在肺癌发生的早期发挥作用[15]。此外，ROS可诱导的人气管上皮杯状细胞化生导致表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）活化[31]。在A431 肿瘤细胞中，一氧化氮依赖磷酸化诱导EGFR表达[32]。有研究显示，MTB感染增加了表皮调节素的表达[33]，促进肺结核致癌，并增加EGFR突变细胞的侵袭性。一项研究显示，合并陈旧性肺结核的肺癌患者，EGFR 突变概率较高[10]，尤其是19外显子缺失[34]，并且对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗反应较差。

高水平的一氧化氮可刺激瘢痕的形成，抑制环磷酸鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信号通路，引起低氧环境，协助肿瘤细胞逃避先天免疫[35]。此外，一氧化氮可通过激活PI3K/AKT 通路引起RAS基因驱动的肿瘤发生[36]。在小鼠模型中，利用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME 治疗KRAS 突变阳性非小细胞肺癌获得较好疗效[37]，但目前尚缺乏临床研究数据支持MTB 感染与RAS基因突变的相关性。另有研究显示，一氧化氮可通过PI3K/AKT 途径调节VEGF表达[38]；应用贝伐珠单抗治疗后的非小细胞肺癌患者，血液一氧化氮水平显著降低[39]；一氧化氮代谢产物的增多显著提高了肺癌发病率[40]。上述研究均提示一氧化氮分泌增多在肿瘤血管生成和肿瘤发生方面发挥重要作用。一氧化氮还可以通过破坏八聚体结合转录因子4和支架蛋白小窝蛋白-1 复合物促进肺癌细胞去分化，增加肿瘤细胞的侵袭性[41]。

在抗结核药物方面，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺均为一线抗结核药。其中，异烟肼在2017年被世界卫生组织国际癌症研究机构列入3 类致癌物清单。异烟肼是一种已知的小鼠肺有丝分裂原和肿瘤诱导剂，在围产期小鼠中，暴露于异烟肼的小鼠显示出比亲代更早和更高的肿瘤发病率[15]。然而，在一项回顾性研究中，暴露于异烟肼的患者与非暴露组在肿瘤发生率上并无显著区别[42]，但该研究忽略了烟草、遗传、其他慢性病等因素的影响。关于异烟肼能否致癌尚需更深入的研究。利福平是一种作用甚强的免疫抑制剂，在全血细胞培养时可使细胞的染色体断裂增多[15]，但目前仍缺少利福平致癌的证据。

6 肺结核合并肺癌的治疗进展

肺结核合并肺癌为临床治疗带来一定挑战。对于合并陈旧性肺结核的肺癌患者，一般无需进行抗结核药物治疗，仅行抗肿瘤治疗。活动性肺结核合并肺癌时应予以抗肿瘤和抗结核的双重治疗。双重治疗可提高临床获益，避免治疗延误且不会增加不良反应的发生率。对于合并活动性肺结核的可手术肺癌确诊患者，痰涂片和TB-PCR阴性者应尽早行肺癌切除术和抗结核治疗；对于痰涂片或TB-PCR阳性的可手术肺癌患者，应先行2～3周的抗结核四药联合强化治疗，若痰结核菌载量高或合并空洞可适当增加抗结核治疗时间，肺结核治疗时间不会影响术后支气管胸膜瘘和肉芽肿等并发症的发生率，痰涂片和TB-PCR 转阴性后应尽早手术。肺结核合并肺癌患者相比肺癌患者的术后生存期无显著差异[43]。对于确诊时已失去手术机会的合并结核的晚期肺癌患者，抗结核治疗同时应同步行放、化疗或靶向治疗等综合治疗。双重治疗不影响治疗效果，但以PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫治疗药物可能会加重肺结核引起的炎症反应[44]，目前暂不建议用于活动性肺结核患者。对于抗结核治疗效果不佳的患者，需警惕耐药的可能，及时进行Xpert等检查，尽量避免多重耐药的出现。

7 结语

流行病学研究已经证实肺结核和肺癌的密切关系。肺结核引起的慢性炎症刺激、免疫异常、瘢痕与钙化灶、基因突变及药物影响等均可能与肺癌的发生相关。尽管目前肺癌治疗取得了突破性的进展，但对于肿瘤的早期预防仍十分重要。目前，MTB 在促进肺癌发生方面的分子机制尚不明确，亟待更深入、全面的研究，有助于未来从分子和细胞水平，为结核患者采取针对性预防策略及有效治疗手段。