可溶性ST2在心力衰竭中的研究进展

崔雪飞 综述 许官学，马懿 审校

遵义医科大学附属医院心血管内科，贵州 遵义 563300

心力衰竭(heart failure，HF)是心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损而致的一种综合征，炎症反应、纤维化和心脏重构是其病理生理学的主要特征[1-2]。在我国的患病率高达0.9%，且有逐年增加的趋势，患者的年龄也不断年轻化[3]，主要特点是反复住院、预后不佳和死亡率高，严重威胁人类的生命健康。为了降低死亡率和改善发病率，及时识别疾病的严重程度和预后，从而进行适当的治疗，是心力衰竭管理的关键组成部分。在这一背景下，近年来心力衰竭患者对生物标志物的使用越来越多，在诸多新的心力衰竭生物标记物候选中，最独特的是可溶性ST2 (sST2)。sST2与心肌纤维化和心脏重构相关[4]，与常用HF 标志物脑利钠肽(BNP) 和N 端前脑钠肽(NT-proBNP)、超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、高敏肌钙蛋白(hs-TnT)相比，sST2与年龄、性别、肾功能、体质量指数等多因素无显著相关性，故可作为目前主要生物标志物的辅助指标，以帮助HF诊断更全面、治疗更及时及预后评估更准确。本文就sST2 在心力衰竭的发病机制、诊断、治疗及预测预后进行综述。

1 IL-33/ST2信号转导通路的生物学特性

1.1 ST2 及IL-33 的生物学特性 ST2 是Toll 样受体(Toll-like)/白细胞(IL-1)受体家族成员，PASCUALFIGAL等[5]于1989年首次在人类染色体2Q12上发现的ST2 基因以4 种异构体表达，其主要包括跨膜受体(ST2 配体或ST2L)和sST2[6]。sST2 主要由胞外结构域组成，故可于血清中检测，主要表达于粒细胞；具备跨膜结构域和胞质成分的ST2L，其主要表达于辅助性T淋巴细胞、肥大细胞和成纤维细胞，其余细胞不表达[7]。sST2 与ST2L 亚型失衡就会产生一系列复杂级联反应，促进心肌纤维化及心室重构等。IL-33 于2005年首次被发现，其mRNA存在于许多器官和细胞类型中，其中在成纤维细胞和平滑肌细胞等非造血细胞中表达最强[8]。IL-33作为ST2的特异性配体，具有双重功能，不但能以转录因子定位于细胞核内，而且可通过分泌到细胞外与ST2L结合发挥细胞因子作用[9]。心肌细胞内间隙中生物激活的IL-33的目的是促进细胞存活，防止促凋亡和促纤维化信号，特别是通过激活和招募2 型辅助性T 细胞(Th2)免疫反应，以减少有害的细胞外基质重排[10]。

1.2 IL-33/ST2信号转导通路的在心力衰竭中的作用 有研究表明IL-33/ST2信号转导通路可启动复杂的心肌保护级联反应，对抗肥大和纤维化过程，进而起到保护细胞避免凋亡和心室重构[11]。TSENG等[12]也证实了IL-33/ST2 信号通路在心力衰竭中的表达，其表达与心肌纤维化和促纤维化信号蛋白有关。活化的IL-33 的生物学效应仅受ST2 跨膜异构体(ST2L)和ST2L/IL-33 复合物的影响，ST2L/IL-33 复合物通过髓样分化因子88 (MyD88)、白细胞介素1/4 受体相关激酶(IRAK1/4)和TNF 受体相关因子6 (TRAF6)激活细胞内信号转导以促进细胞存活；这些途径随后激活活化B 细胞的核因子κ轻链增强子(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)、细胞外信号调节激酶(ERKs)、p38 和c-jun 氨基末端激酶(JNK)，调节基因转录，导致Th2 效应细胞因子IL-4、IL-5、IL-13 等释放，进而发挥生物学功能[12]。IL-33/ST2L 信号由sST2 可溶性异构体调节，主要由心脏成纤维细胞分泌，以响应心脏压力和容量超负荷[13]，目的是阻止IL-33/ST2L信号，将IL-33从细胞外隔离出来，作为诱饵可溶性受体来避免IL-33 的过度刺激。当sST2 诱饵受体异常提高其循环水平，沉默IL-33/ST2L信号通路从而促进促纤维化和促凋亡信号[14]，增加心室重构和心室功能障碍，致使心力衰竭的发生发展，进一步增加心力衰竭患者死亡风险。

2 sST2的来源

既往研究提示心脏成纤维细胞和心肌细胞是应激或损伤反应中sST2 的来源，但最近的证据表明，组织的ST2 浓度和循环中的ST2 浓度之间存在脱节，部分研究发现有心外ST2 蛋白的产生。PASCUAL-FIGAL等[15]利用大鼠永久性左前降支闭塞的实验模型，他们测定了预先指定时间点的肺、肾和肝组织样本中sST2mRNA的含量，肝脏和肾脏都没有参与sST2的产生，肺组织中sST2mRNA 表达显著上调，结果支持肺是HF 中sST2 的相关来源。此外sST2 免疫染色在肺泡上皮细胞中有较强的表达，并由原代人Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌。心源性肺水肿患者肺抽吸物中的sST2水平显著高于支气管肺炎[中位数，2.5 (四分位数范围：1.6～6.5)]和神经系统疾病[中位数，2.9 (四分位数范围：1.7～10.1)，P＜0.001]。研究数据表明，心肌可能不是循环sST2 的主要来源，sST2 水平似乎很大程度上受肺和血管内皮细胞动态作用的影响。作为对血流动力学和炎症状态改变的反应，肺和血管内皮细胞可能是心力衰竭患者sST2水平升高的主要来源。

有研究表明，sST2在变态反应性和自身免疫性疾病患者中也升高，在小鼠哮喘模型中，sST2 主要由白细胞产生[16]；在过敏反应小鼠中，sST2 由肥大细胞释放，包括来自外周血和骨髓的肥大细胞[17]。此外，在其他与炎症相关的疾病，如脓毒症、创伤、中风或慢性阻塞性肺疾病中，循环中的sST2 也显著增强。因此sST2缺乏疾病特异性，可作为NT-proBNP等传统指标的诊断补充手段[18]，在心力衰竭中进行危险分层及评估预后发挥独特作用。

3 sST2在心力衰竭中呈昼夜变化

随着生物标记物越来越多地被应用于HF的纳入标准、替代终点和治疗靶点研究中，能精确地在24 h内的一个或几个时间点测定其浓度水平，以便有效地评估疾病和治疗效果显得十分重要[19]。昼夜节律在每种类型的心血管组织中的作用已得到证实，它影响其正常功能(如心率和血压)以及疾病的发生和严重程度[20]。sST2作为心脏病理的标志物也可能受生物钟的调控，推测sST2 对心脏保护性IL-33/ST2L 途径的抑制也具有时间依赖性。sST2 的浓度随着疾病状态的变化而迅速变化，虽然临界值为35 ng/mL，然而达成的共识临界值没有考虑到其浓度可能存在生物24 h 变化[21]，故其指导临床诊断及治疗有所偏差。

CRNKO 等[22]在固定的七个时间点(上午9 点、下午1点、下午5点、晚上9点、凌晨1点、上午5点和上午9 点)测定HF 患者血清sST2 水平，结果显示每名受试者的sST2浓度范围从最小的7.8%到最大的34.2% (平均19.4%，n=16)，白天的浓度都是最高的(模拟值：下午5 点，对于13/32 名受试者)，夜间下降至最低值(模拟值：上午5点，18/32名受试者)。此项研究表明sST2浓度在心力衰竭中存在昼夜节律，具有可预测的峰值和低谷时间，这一发现对HF 患者sST2 浓度水平的临床应用具有重要意义，故可以通过在指定和一致的采样时间来精炼其诊断和预后价值，避免预测预后的假阴性。除了对临床治疗和临床试验的影响外，sST2的这种昼夜波动也为进一步研究其详细作用机制提供了线索，有待进一步深化机制研究指导新的治疗策略，循环NT-proBNP没有类似现象。

4 sST2与心力衰竭的治疗

在各种HF 治疗中，如β受体阻滞剂、血管紧张素受体抑制剂等已被证明有利于影响sST2水平，故监测其浓度变化可能有助于评估患者对治疗的反应，可进一步的调整治疗方案[23]。PROTECT(PRO-BNP 门诊定制CHF 治疗)小组[24]评估了sST2 对药物的反应，对sST2 最实质性的影响是由于β受体阻滞剂的滴定，基线sST2浓度升高的患者获得更高的β受体阻滞剂剂量(相当于美托洛尔＞50 mg/d)，与滴定到较低β受体阻滞剂剂量的患者相比，心血管(Cardiovascular，CV)事件的风险显著降低，而在基线sST2 浓度较低的患者中，滴定到较高剂量的β受体阻滞剂与风险的降低相关，但相对和绝对受益要小得多。在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中，β受体阻滞剂剂量每增加一次，sST2 就会下降，在sST2＞35 ng/mL 的患者中，大剂量β受体阻滞剂的绝对益处最大。

在Valsartan 心力衰竭试验的分析中也看到类似的结果，基线血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂都与较低的sST2 浓度具有一定相关性[25]。在该研究中，尽管在安慰剂患者中，随着时间的推移，sST2的值有显著上升趋势(每年14.7 ng/mL)，但Valsartan的治疗将这一趋势显著降低到可以忽略不计的0.8 ng/mL·年。因此可通过监测sST2 水平变化，评估HF 患者的药物治疗效果，根据病情调整治疗方案。

5 sST2与心力衰竭的预后

近年来，sST2 逐渐成为监测CHF 的重要指标，同时也是HF 预后管理的新型生物标志物[26]，2017 美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)关于HF 管理的指南指出，在急性失代偿心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF) (Ⅱb 级，证据A 级)和CHF(Ⅱb 级，证据B 级)的病患中，sST2 可以提供关于风险分层的附加值[27]。与传统指标不同，sST2 与年龄、性别、肾功及体质量指数无明显相关性[28]。 据一项研究显示sST2浓度从不到35 ng/mL变化到35 ng/mL或以上与第一次CV 事件发生的时间显著缩短(HR 3.64，95%CI 1.37～9.67，P=5.009)[29]。一项荟萃同样肯定了sST2 浓度对预测CHF 的重要性，在这项6 372 例CHF患者的分析中，sST2对全因死亡的HR为1.75 (95%CI为1.37～2.22)，对 于CV 死 亡 的HR 为1.79 (95% CI：1.22～2.63) (均为P＜0.001)[30]。

同样，BOISOT 等[31]研究表明，在急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)住院患者中，sST2 在住院期间未能下降至少15%与90 d 内死亡风险增加有关。BREIDTHARDT 等[32]观察到入院48 h 内预后良好的患者sST2 值显著降低，其中存活患者的中位数下降42%，死亡患者的中位数下降25%。在另一项针对ADHF 患者的荟萃分析中，大量生物标记物也被相互比较[33]，在晚期HF患者中，只有sST2可以预测90 d的死亡或移植(风险比为5.53)，而NT-proBNP、肾脏生物标记物、hs肌钙蛋白和炎症生物标记物则没有这种预测能力[34]。

此外，sST2 也是一个强有力的死亡率预测因子。1 年内死亡的HF 患者的数值高于存活者(1.08 ng/mL vs 0.18 ng/mL)，sST2水平与死亡率之间存在明显的关联，浓度越高，风险越高。同时，在多变量分析中，无论是否罹患心力衰竭，sST2依旧是1年死亡率的确切预测因子[35]。

6 sST2动态监测与心力衰竭

sST2 浓度的较低变异系数使sST2 与其他生物标记物相比，在心力衰竭患者的检测中具有潜在的优势。心力衰竭是一种动态、进行性的疾病，炎症反应、心脏纤维化和重构是一个持续的过程，与单次测量相比，重复sST2 测量更能准确地反映HF 的动态和渐进过程[36]，故不能在1 个时间点的单个生物标志物评估中捕捉到准确信息。VAN VARK 等[37]检测sST2 在AHF人群中预测预后价值，在一年的随访中计划进行多达7次sST2测量，住院期间测量3次，门诊随访时在预定时间点再评估4 次。这项研究清楚地表明，重复的sST2 测量是AHF 患者1 年随访期间全因死亡率或再入院的复合终点的非依赖性预测因子。因此，随访期间sST2 的动态变化提供了有效的预测价值，单变量、较高水平的sST2作为连续变量是全因死亡率和心脏死亡率的主要预测因子。故未来的研究应该集中在sST2 检测的时间和频率上，动态监测sST2 在心力衰竭预后判断中至关重要。

7 结语

在HF 的背景下，生物标志物成为有价值的临床工具，能帮助医生更高效地针对疾病的不同阶段进行管理，从早期检测和诊断、风险预测以及指导治疗。目前使用较为广泛的标志物是BNP和NT-proBNP，关于它们使用的具体建议已在国际指南中发布，然而，这些标志物在管理心力衰竭方面有一定局限性，因此更新生物标记物性迫在眉睫。sST2 是近些年的研究热点之一，因其生物变异性相对稳定，在心力衰竭的预后评估中有着其独特的优势，可为目前常用的标记物提供有用的附加信息。然而，在sST2可以纳入日常临床实践之前，需要更多的工作和研究来评估其在HF中的价值及提供循证依据。