超声雾化治疗干眼的研究进展

徐宇秋，程娟

干眼是以泪液的质或量异常引起的泪膜稳态失衡为主要特征，并伴有眼部不适症状的多因素眼表疾病。泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎性反应和损伤以及神经异常是其主要病理生理机制[1]。临床表现为眼部干涩、畏光、眼红、异物感、烧灼感、视物模糊等，导致患者生活质量下降，甚至产生抑郁等心理问题[2]。中医学将干眼归属于“白涩症”范畴。《审视瑶函》[3]首见其病名，曰：“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏蒙，名曰白涩”。由于生活环境的改变、视频显示终端的普及、过度用眼、空气污染[4]以及年龄增长[5]等多种原因，目前世界各国干眼的发病率均日益升高。国内流行病学调查[6]显示，我国检出率为6.11%～52.45%。超声雾化是将药滴通过超声振动雾化成微小雾滴，使其悬浮于气体中形成气雾剂从而直接、持续、全面地作用于患眼的角结膜的一种疗法[7]。因超声雾化治疗能保持恒定温度、湿度和药物浓度[8]且药物不含防腐剂，可减少滴眼液的眼表毒性反应，并能够避免肝脏首过效应，现已成为干眼研究和治疗的热点。

1 中药超声雾化治疗干眼

1.1 单味中药超声雾化疗法

1.1.1 冰片 具有芳香开窍、消肿解毒之功。现代药理研究亦证实冰片的促渗透作用与其改善角膜上皮细胞的细胞膜磷脂排列分子有关，故冰片可在干眼中药超声雾化治疗中作为促透剂，促进其他药物透过皮肤黏膜和角结膜等[9]。

1.1.2 薄荷 具有疏肝开郁、疏风止痒之功。含丰富的挥发油，外用能使血管收缩，局部产生清凉舒适感，还能麻痹神经末梢而止痒，抑制痛觉神经的传导而止痛，可以有效缓解干眼伴随产生的眼痛、眼胀、眼痒等症状[9]。且能够促进汗腺分泌，可以使粘膜的冷觉感受器产生冷觉反射，产生冷感，从而一定程度上缓解干眼的不适症状。薄荷的有效成分为挥发油，而薄荷醇是薄荷油中含量最高的一种成分。兰颐等[10]研究结果显示，适宜浓度的薄荷醇与薄荷油均可促进不同药物有效成分的经皮吸收。

1.1.3 密蒙花 有清肝热，明目退翳之功。《秘传眼科龙木论》[11]中亦有密蒙花治疗眼表干燥的论述：“密蒙花散：治风气攻注，两眼昏暗，眵多羞明。睑生风栗，隐涩难开，或痒或痛，……昏涩隐疼，并暴赤肿疼皆治之”，从花蕾中可提取8种黄酮类化合物，黄酮类化合物与雄激素杂环多酚类化合物的化学结构相同，能够与雄激素受体结合，维持体内雄激素正常水平，可以用于治疗由雄激素水平降低引起的疾病。眼是性激素的主要靶器官之一，性激素受体广泛存在于人体的泪腺、睑板腺及角结膜组织中，而泪腺作为雄激素的靶器官，其合成及分泌过程受雄激素水平调控。Genyan Qin 等[12]研究发现，以密蒙花提取物作为滴眼液可以改善泪腺的组织学和细胞构成，其功效与雄激素局部应用相当。曾志成等[13]将60例干眼患者分为观察组和对照组，观察组使用中药密蒙花（密蒙花200 g 煎制成200 ml 药液） 离子导入联合玻璃酸钠滴眼液治疗，每次15 min，隔日1 次；对照组仅予以玻璃酸钠滴眼液点眼，治疗4 周。治疗后2组患者干眼症状问卷评分、泪液分泌试验（Schirmer I test，SIT）、泪膜破裂时间（tear break-up time，BUT）、角膜染色评分和泪液白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1） 表达与治疗前比较均明显改善，且观察组均优于对照组。随访3 个月，观察组复发率为14.81%，低于对照组的39.29%。

1.1.4 鬼针草 具有清热解毒、散瘀消肿之功。主要成分有黄酮类、有机酸类、挥发油类等。黄酮类物质为鬼针草的有效成分，通过抑制白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子发挥抗炎作用。杨继红等[14]发现鬼针草水提物能够有效缓解大鼠雄激素缺乏性干眼，包括减轻泪腺炎症、改善泪液分泌和泪膜稳定性。王黎[15]使用鬼针草超声雾化治疗干眼，疗程共4 周，治疗组（鬼针草1组予鬼针草150 g 煎得1000ml 药液；鬼针草2组予300 g 煎得1000ml 药液。每次取10 ml 加入雾化器）治疗前、后在BUT、泪液流量、症状积分、角膜敏感度、眼干涩症状方面的差异均有统计学意义，且鬼针草2组在延长BUT 方面优于1组。肖卫等[16]使用0.05%环孢素滴眼液联合鬼针草雾化（鬼针草150 g 煎得1000 ml 药液，取10 ml 入雾化器）治疗，每天1 次，每次20min，每周3 次。治疗2 个月后总有效率高于对照组（只予0.05%环孢素滴眼液治疗），角膜荧光素染色(fluorescent test，FL)、BUT、SIT 检查中，研 究组各项指标均优于对照组。

1.1.5 鱼腥草 有清热解毒，利尿消肿之功。现代药理实验表明，其具有抗菌、抗病毒、提高机体免疫力、利尿等作用。史红霞[17]使用超声雾化（用20 ml 鱼腥草注射液和0.9%氯化钠注射液雾化治疗，每次10 min，每日1 次，2 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程）联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼，对照组仅使用玻璃酸钠滴眼液治疗。治疗后，试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义。

1.2 中药复方超声雾化疗法

中医学认为干眼的基本病机为肝肾阴虚，津液亏损。肝开窍于目，泪为肝之液，肾主津液，润养目珠；若肝肾阴虚，虚火上炎，灼津耗液，则生化乏源，泪液分泌减少，目失濡润而干涩不适。故当滋阴润燥，补益肝肾为主。童毅等[18]将干眼患者随机分为观察组和对照组，治疗组予滋阴润目方雾化治疗（铁皮石斛10 g、沙参10 g、白芍10 g、麦门冬15 g、冰片1 g，煎得100 ml 药液，取20 ml 入超声雾化器，每次8 min，每日1次）；对照组给予新泪然滴眼液点眼。治疗28 d 后观察组主要临床症状明显改善。周蓓等[19]采用银耳雾化液（金银花15 g、苍耳子10 g、麦门冬10 g、冰片0.3 g，煎得药液150 ml，取液20 ml 超声雾化治疗，每次15 min，每日1 次）超声雾化治疗干眼；对照组使用生理盐水超声雾化治疗。7 d 为1 个疗程，共治疗2 个疗程。治疗后观察组眼部干涩、异物感、分泌物增加症状改善率分别为65.38%、76.46%、75.00%，明显高于对照组的30.77%、25.00%、10.00%。张晓等[20]将95例干眼患者分为中药内服加原液超声雾化治疗组和爱丽滴眼液对照组。治疗组处方为：生地黄6 g、麦门冬9 g、玄参9 g、白芍5 g、牡丹皮5 g、浙贝母5 g、生甘草3 g、薄荷3 g，煎得200 ml 药液，150 ml 口服，50 ml 进行超声雾化治疗，每次20 min，每日1次。2 周为1 个疗程，治疗2 个疗程。治疗后治疗组BUT、SIT、FL 及症状积分均优于对照组，总有效率治疗组96.08%高于对照组75.00%，差异有统计学意义。

中药超声雾化治疗后，患者的主要症状明显缓解，BUT延长。推测中药是通过抑菌、抗炎、抗过敏、抑制变态反应、降低炎症早期的毛细血管通透性，减少渗出性水肿，起到改善患者眼表环境的作用，达到治疗目的。

2 西药超声雾化疗法

西医认为干眼与生活环境的改变、过度用眼、炎症反应以及年龄等因素有关。治疗主要以改善眼局部环境，缓解眼部干涩、灼热感等不适症状为主。西药超声雾化治疗干眼能增加药物与角结膜的接触面积、使药物直接渗透至眼表，且药物在结膜囊内停留较长时间，以增强药效，同时还使眼部保持湿润状态，较快改善患者患者眼部不适症状，提高生活质量。

2.1 维生素A

维生素A 是脂溶性化合物，对维持和分化角膜上皮有重要作用，可以有效地维持角结膜上皮的正常生长代谢，使角结膜上皮避免角质化，一定程度上逆转其鳞状化生，重新转化为分泌上皮，促进黏蛋白的分泌。而黏蛋白位于泪膜内层，为高分子量糖蛋白，由眼表上皮细胞和泪腺细胞合成，可起到湿润眼表、防止微生物入侵的作用[21]。王朝晖[22]将视网膜脱离手术后发生干眼的患者148例随机分为观察组和对照组，观察组患者接受羟糖苷滴眼液和维生素A 棕榈酸酯凝胶治疗，对照组用羟糖苷滴眼液治疗。连续治疗2 周，治疗后观察组BUT、SIT 均明显优于对照组，观察组总有效率97.29%，高于对照组81.09%。陆桠媛等[23]研究发现玻璃酸钠滴眼液联合维生素A 棕榈酸酯眼用凝胶能在一定程度上缓解干眼症状，稳定泪膜，降低泪液炎症因子水平。

2.2 玻璃酸钠滴眼液

刘静等[24]采用对照组睑板腺按摩治疗干眼，观察组在对照组基础上加用玻璃酸钠滴眼液超声雾化治疗 （10 ml 生理盐水加2 ml 玻璃酸钠滴眼液，药液浓度约为16.67%，每次15～20 min，每周2 次），连续治疗4 周。治疗后观察组总有效率95.38%，高于对照组总有效率81.54%，且BUT、SIT 均优于治疗前和对照组。

2.3 环孢霉素A

结膜上皮细胞的加速凋亡是干眼发病的一个重要因素。环孢霉素A（Cyclosporin A，CsA）可抑制结膜上皮的凋亡，改善结膜上皮细胞的功能，故CsA 可针对其发病机理治疗干眼。韩树梅等[25]研究发现0.05%CsA 滴眼液对准分子激光角膜原位磨镶术（laser in situ keratomileusis，LASIK）术后干眼有积极治疗作用。Fen-Dui Zhang 等[26]认为0.05%CsA 滴眼液可促进干眼大鼠泪液蛋白表达，改善干眼的症状和体征。有研究[27-28]表明浓度为0.05%和0.10%的CsA 疗效基本等同，且低浓度环孢素对眼的刺激性小，具有良好的安全性和耐受性。

3 中西医联合超声雾化疗法

在干眼的治疗中，西药治疗更针对疾病的症状和体征，而中药复方汤剂能够根据干眼的病因或是诱导其发生的原发性疾病，从整体出发、辨证论治、随症加减、防治并重，使得气血调和，阴阳平衡，则“正气存内，邪不可干”。中西药联合超声雾化治疗干眼能减少滴眼液的使用品种和用药次数，减轻其副作用的发生，更重要的是标本兼治，提高生活质量。李建良等[29]采用自拟舒眼方煎剂超声雾化治疗干眼。观察组予玻璃酸钠滴眼液联合自拟舒眼方煎剂超声雾化治疗。方药组成：野菊花15 g、决明子15 g、槐花10 g、薄荷后下6 g，冰片2 g。煎 得药液100 ml，取用10 ml 加生理盐水20 ml 稀释后调匀，每次10 min，每日2 次；对照组予玻璃酸钠滴眼液点眼。10 d 为1 个疗程，治疗2 个疗程后，观察组总有效率为90.00%，明显高于对照组65.00%。李建良等[30]将白内障超声乳化术后诊断为干眼的60例患者随机分为治疗组和对照组，对照组予玻璃酸钠滴眼液联合贝复舒眼用凝胶治疗，治疗组在此基础上加用自拟舒眼方煎剂超声雾化治疗，组成同上，治疗方法疗程同上。治疗后治疗组总有效率95.00%明显高于对照组77.00%。治疗组SIT、BUT 较对照组改善显著。

杨雪艳等[31]用杞菊地黄汤内服联合原液超声雾化治疗围绝经期干眼患者30例，观察组予羟糖苷滴眼液滴眼治疗，治疗组在观察组的基础上内服杞菊地黄汤联合原液超声雾化治疗，处方：熟地黄20 g、山药15 g、菊花15 g、枸杞子15 g，茯苓12 g、牡丹皮12 g、山萸肉10 g、泽泻10 g、密蒙花10 g。取原液10 ml 放入超声雾化器中，剩余口服。每日1 次，7 d 为1个疗程，治疗4 个疗程后，治疗组的BUT、SIT、FL 积分、主观症状积分较观察组改善显著。

吕慧验等[32]将干眼患者随机分为2组，对照组使用玻璃酸钠滴眼液联合聚乙二醇滴眼液点眼治疗，并予热敷；观察组在对照组用药基础上，将热敷改为中药超声雾化治疗，处方：黄连9 g、黄柏9 g、黄芩9 g、当归12 g、牡丹皮12 g、生地黄12 g、菊花10 g。煎得药液100 ml 放入超声雾化器中，雾化温度控制在41℃～43℃，每次15 min，每日1 次。治疗1 个月后，观察组睑板腺功能障碍评分低于对照组，观察组总有效率82.50%高于对照组55.26%。

4 超声雾化联合物理治疗疗法

物理治疗是采用非侵入性、非药物性的治疗来恢复身体原有的生理功能的一种疗法。针对睑板腺功能障碍型性干眼的常用物理治疗有热敷、按摩睑板腺和清洁擦洗等。在自诉有眼部不适的患者中，约有60.00%的人存在不同程度的睑板腺功能障碍[33]。睑板腺功能受损可导致合成和分泌脂质障碍，破坏泪膜结构，使其稳定性下降，泪液蒸发过快，从而引发干眼。黄静等[34]将105例睑板腺功能障碍合并蒸发过强性干眼患者分为对照组和观察组，对照组清洁睑缘皮肤，再施以左氧氟沙星滴眼液和重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液治疗；观察组在对照组的基础上予以0.9%氯化钠注射液5 ml超声雾化，每次10 min，每日1 次及中药热奄包联合睑板腺按摩治疗。2组治疗3 周后的BUT、睑缘异常评分、眼表疾病指数量表(ocular surface disease index，OSDI)评分均较治疗前有所改善，但观察组的改善更为明显。观察组治疗总有效率96.23%，高于对照组的82.69%。苏雨辉等[35]将198例睑板腺功能障碍患者随机分为观察组和对照组。观察组采用自拟祛风清热润燥方超声雾化联合睑板腺按摩治疗，处方：桑叶10 g、连翘10 g、决明子10 g、白蒺藜10 g、密蒙花10 g、赤芍药10 g、川芎10 g、麦门冬10 g。每次20 min，每日1 次。对照组予妥布霉素地塞米松滴眼液、玻璃酸钠滴眼液点眼治疗。2周为1 个疗程，治疗3 个疗程后观察组的荧光素染色FL、BUT、主要症状均较对照组改善明显。黄洁等[36]采用明目液（野菊花20 g、蒲公英30 g、黄芩20 g、车前草30 g、白鲜皮20 g、五倍子10 g）雾化治疗、热敷（45℃左右）联合人工泪液和妥布霉素地塞米松眼膏治疗睑板腺功能障碍，能够提高患者泪膜的稳定性及促进角膜上皮的修复。

5 超声雾化的温度控制

超声雾化治疗干眼的药液蒸汽温度也是操作的关键点。吕慧验等[37]认为正常睑板腺分泌物温度在32℃～40℃范围内，严重堵塞的睑板腺可以有相对较高的融化温度，因此物理疗法所要求的温度是治疗的关键因素。而睑板腺功能障碍是蒸发过强型干眼最重要的病因，故干眼治疗的超声雾化仪最佳熏蒸温度为40℃～43℃左右。吕孝平等[38]超声雾化治疗干眼的药液蒸汽温度控制在40℃左右。钟平[39]则将温度控制为30℃～40℃。

6 展望

综上所述，超声雾化可以使药物发挥更好的作用，避免长期局部点眼药可能产生的依赖性和副作用，避免内服药对全身产生的不良影响，不添加防腐剂，降低滴眼剂的眼表毒性反应，有不良反应小、起效快、无痛苦、使用方便等优点，已成为干眼的研究和治疗的热点。但本方法禁用于出血性眼病、急性结膜炎、葡萄膜炎急性期、青光眼、眼部外伤、肿胀瘀血、皮肤过敏、孕妇。若发现眼睛有过敏、充血、发痒等现象应立即停止使用。

目前国内对超声雾化疗法标准化方面的研究较少，没有一套完善的操作规程。超声雾化疗法缩短了病程，提高了治愈率，提高干眼患者的生活质量，减轻家庭及社会的经济负担，目前已成为一种较为受欢迎的治疗手段，但其药物选择、制剂浓度、治疗时间等尚需进一步的研究完善。