影像组学在头颈部肿瘤诊疗中的研究进展*

王毅欣 胡宗涛 张永康 综述 王宏志 审校

头颈部肿瘤包括鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌等一系列肿瘤，其发病率位居全球肿瘤第7位[1]。由于其解剖结构复杂及肿瘤的异质性，临床医生在头颈部肿瘤诊治过程中存在肿瘤分期不准确、治疗方案选择欠个体化等问题。影像组学于2012年被引入医学领域，是一门高级成像的分析学科，其通过在医学图像上计算定量特征的宏观异质性，捕获与细胞生物学相关的肿瘤微观异质性和分子标记[2]。近年来，影像组学在肿瘤分类[3]、表型分析[4]、肿瘤治疗疗效[5]和预测预后[6]等方面研究较广。同时影像组学的概念也扩大到一个新的领域，即分子生物学数据（如基因组学、蛋白质组学、代谢组学），其通过评估时间及空间的多维成像特征来概括疾病特点、识别遗传变异和预测治疗反应[7-8]，为临床医生提供更为精准的诊治方式。本文就影像组学在头颈部肿瘤诊疗中的研究进展进行综述。

1 影像组学的流程

1.1 多模态图像获取

CT、MRI、PET 等影像模式已被作为影像组学的基础，其中模式的选择主要取决于感兴趣区域。在头颈部肿瘤中，MRI 应用广泛，但其依赖实验脉冲序列参数产生的组织对比度，而不能直接测量潜在的组织特性[9]，所以扩展到解剖学之外的功能性磁共振成像，可以使影像组学进一步受益，如扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）[10]，从而可从病理生理水平评价头颈部肿瘤的情况。Noij 等[11]指出基于对组织细胞密度敏感的DWI可以对头颈部鳞癌患者放疗的疗效及总生存率进行预测。

1.2 感兴趣区域分割

由于头颈部肿瘤解剖结构复杂，对于感兴趣区域可由经验丰富的放射科医师手动分割，以提高勾画的准确性。但是由于医师间存在不同的临床经验，手动分割存在勾画者间的差异，在临床研究中通常需要两名以上经验丰富的医师进行勾画，同时还需对勾画的感兴趣区域进行一致性检验。基于机器学习的（半）自动分割，可取代耗时且存在差异的手工分割过程，而且这种算法有助于减少感兴趣区域轮廓勾画的不确定性，从而提高感兴趣区域勾画的可重复性及准确性[12]。

1.3 特征提取

特征的选择主要取决于临床问题、研究队列大小以及相关解剖结构的位置和时间变化。图像特征作为数据分析的输入参数应该是完整和可重复的且与临床需求相关[13]，图像生物标志物标准化倡议（image biomarker standardization initiative，IBSI）为标准化的特征提取提供了基准[14]。特征：强度统计特征、强度直方图特征、强度体积直方图特征、形态特征、局部强度特征和纹理矩阵特征。前5组可以联合称为非纹理特征，均为旋转和平移不变的，而纹理矩阵是尺度变换的[15]。

1.4 特征降维与模型构建

特征降维的目的是降低计算成本及减少过拟合。目前，特征降维的方法：1）传统数据分析：对于二分类变量使用Mann-WhitneyU测试；对于多分类变量使用Kruskal-Wallis 测试；2）机器学习是基于充分的数据样本，教会机器去学习一些知识从而预测患者相关结果，其常用算法有人工神经网络、支持向量机、朴素贝叶斯、随机森林；3）深度学习[16]拓展了人工神经网络的宽度及深度，可以分层提取特征，其常用算法有卷积神经网络、循环神经网络、深度信念网络。从图像中提取的大量特征数据需要被强大的计算机技术，如机器学习、深度学习或传统的统计处理降维，所以特征降维及模型建立是影像组学工作流程中最重要的一步，需要进一步临床验证才能产生可靠的结果[17]。

2 影像组学在头颈部肿瘤中的应用

2.1 头颈部肿瘤分期

头颈部肿瘤术前分期主要依靠传统的影像学检查，由于患者经济条件限制、体内金属植入及头颈部肿瘤解剖结构复杂等情况，可进行的影像学检查通常无法确定肿瘤侵犯边界、淋巴结转移数目及远处转移情况，这会造成头颈部肿瘤分期不准确从而影响治疗方案的选择。Ren等[18]在127例头颈部鳞癌患者的MRI 图像中提取970个影像组学特征，其中有3个影像组学特征在Ⅲ～Ⅳ期头颈部鳞癌高于Ⅰ～Ⅱ期，且有显著性差异，这对于头颈部鳞癌患者术前分期指导具有意义。基于传统影像提取出可以判断头颈部肿瘤分期的特征，为肿瘤的精准分期提供了影像学生物标志物，具有一定的临床意义。

2.2 预测病毒感染状态

目前，鼻咽癌的EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）及口咽癌人乳头状病毒（human papilloma virus，HPV）感染的诊断主要依赖外周血病毒DNA的检查，研究认为血浆游离DNA多来自肿瘤本身[19]。血液学检查仅能反映肿瘤代谢到周围循环中的分子信息，对于肿瘤整体本身的病毒DNA情况无法进行判断。影像组学的基本假设是肿瘤细胞、分子相关的微观异质性可以通过定量影像的宏观异质性所反应，从影像组学中提取的特征可以为肿瘤的基因、蛋白、代谢等提供信息[2]，其优势在于可以通过分析肿瘤整体空间的异质性对肿瘤微观异质性进行解释。HPV与头颈部鳞癌的预后及治疗疗效相关，Bagher-Ebadian等[20]分析了187例头颈部鳞癌患者的增强CT图像，指出影像组学分析可以预测HPV的状态。该研究若基于标准的影像组学流程及大量样本数据，未来影像组学极有可能替代有创的分子诊断为临床医生提供非侵入性且可重复的整体肿瘤生物分子信息。

2.3 预测放疗相关不良反应

放疗是头颈部肿瘤主要治疗手段之一，其相关不良反应可严重影响头颈部肿瘤患者预后，临床上暂无治疗相关不良反应的可靠预测标志物，所以利用影像组学进行放疗相关不良反应预测，对头颈部肿瘤患者放疗方案的制定和调整具有重要的参考价值。在头颈肿瘤放疗所致的放射性黏膜炎及放射性腮腺炎中，Scalco等[21]基于治疗前的CT纹理特征分析显示，腮腺萎缩与唾液黏稠有显著性相关。在头颈部肿瘤放化疗后所出现的感音神经性耳聋方面，Abdollahi等[22]在47例不同类型头颈部肿瘤行三维适形放疗的94例耳蜗的CT图像中提取490个图像特征，用机器学习算法对感音神经性耳聋进行预测。上述研究表明，影像组学在头颈部肿瘤中有预测放疗不良反应的潜力。

2.4 靶区勾画

肿瘤放疗科医师通常基于CT、MRI和PET定量成像进行靶区勾画，通过从影像组学中提取的有利于靶区勾画信息，实现以影像组学确定的肿瘤靶区，从而给予复杂的剂量[23-24]。但是由于多数医院为CT定位机，进行靶区勾画前需要物理师将MR图像与CT定位图像进行配准，但不能将图像完全重合，导致肿瘤放疗科医师无法对肿瘤边界进行精准的勾画，从而影响放疗疗效。Yu等[25]提出在头颈部肿瘤中，影像组学图像分割这一步骤可以通过多模态影像纹理和强度特征，为靶区勾画提供一个基于决策树的K近邻分类器来进行（半）自动分割，从而将肿瘤靶区与周围正常组织进行区分。其勾画的轮廓与医师手动勾画的轮廓相比，具有较高的分割精度，可减少人工勾画及图像配准的不准确性。

2.5 放疗剂量雕刻

根据肿瘤内部病理生理及放射敏感性的异质性进行剂量雕刻是目前放疗过程中亟需解决的问题，针对不同放射敏感性的不同区域肿瘤给予同一放疗剂量，非个体化放疗会导致放疗疗效欠佳。对放疗抵抗的肿瘤亚群可直接使用剂量递增的方法进行治疗，构成了目前肿瘤放射学的研究基础[26]。影像组学可以辅助放疗科医师识别出乏氧区肿瘤，PET显像硝基咪唑类化合物可以用来精确定位肿瘤低氧区的体素，从而可以选择性对低氧区进行局部加量[27]。但由于PET-CT检查价格昂贵且临床应用较少，所以寻找经济安全的影像组学特征是研究的方向。孔旭东等[28]以PET-CT确定肿瘤乏氧区，通过比较鼻咽癌乏氧区与非乏氧区的影像组学特征在MRI常规序列图像中的差异，从而量化这些特征变化对鼻咽癌乏氧区的识别，为肿瘤放疗科医师进行个体化的剂量给予提供理论依据，同时也为影像组学可操作性提供新思路。影像组学可通过特征分析对肿瘤放射异质性提供初步的指导，进而分辨出放疗抵抗部分的肿瘤，从而个性化、选择性对放疗不敏感区域进行剂量雕刻。

2.6 预测肿瘤预后

Zhang等[29]对176例治疗前鼻咽癌患者的MR图像进行分析发现，通过比较多种机器学习算法影像组学可为鼻咽癌远处转移提供一个最优预测模型。Parmar等[30]为提高影像组学在临床肿瘤学中的适用性，对196例头颈部肿瘤患者图像进行13种特征选择方法和11种机器学习分类方法的计算，并对其稳健性进行评估，以预测头颈部肿瘤患者接受治疗的总生存期。Wan等[31]通过对鼻咽癌患者的原发肿瘤区域及颈部淋巴结转移区域进行影像组学特征提取并结合临床特征，可为放疗后鼻咽癌患者构建一个可靠的预后模型。然而，Ger等[32]对头颈部肿瘤放疗患者的726例CT和686例PET图像进行影像组学研究，未能成功预测头颈部肿瘤患者的生存预后，可能与影像组学图像不连贯和不可复制相关。影像组学对于头颈部肿瘤预后的预测仍需更多规范的临床试验及更大的样本量进行验证。

2.7 评估颈部淋巴结

影像组学不仅能分析头颈部肿瘤原发病灶，同时还在颈部淋巴结的良恶性判断及颈部转移性淋巴结的治疗疗效评估中发挥作用，从而指导头颈部肿瘤转移性淋巴结的个体化治疗。甲状腺乳头状癌患者易出现颈部Ⅳ区淋巴结转移，且传统的影像学方法很难精准的对Ⅳ区淋巴结进行良恶性判断进而影响患者的手术方式[33]。黄云霞等[34]通过超声影像组学对甲状腺乳头状癌患者的Ⅳ区淋巴结进行超声影像组学积分，可判断该区淋巴结是否转移。Lu等[35]对221例甲状腺乳头状癌患者的术前CT图像进行影像组学分析显示，通过支持向量机构建的影像组学模型具有更好的预测颈部淋巴结是否转移的能力。颈部淋巴结转移的头颈部鳞癌患者放疗后，其淋巴结的完全缓解率仅40%～50%[36]，如何在治疗前进行转移淋巴结的疗效评估，从而制定个体化治疗方案是临床上急待解决的一个问题。Zhai等[37]通过对颈部转移淋巴结的CT图像进行影像组学分析并结合临床特征，在治疗前为识别疗效欠佳的转移淋巴结提供了预测模型，从而为此类患者提供更为强化的个体化治疗方案。

3 结语

在头颈部肿瘤中，基于影像组学的数据挖掘可以将提取的特征与临床、物理和生物数据联系起来开发预测模型，为临床医师制定精准的医疗决策提供依据，同时也为头颈部肿瘤的病理生理提供基础研究[38]。然而影像组学在头颈部肿瘤临床实际诊疗中仍存在问题，因为影像组学涉及图像获取、图像重建、图像处理、特征计算、统计分析等系列工作，所以研究的可重复性是关注的重点之一[39]。同时，影像组学是对一系列图像进行算法计算，很大程度上缺乏对临床意义的解释，如何将影像组学与头颈部肿瘤亟需解决的临床问题相结合，合理解释影像组学预测模型的意义也是关注的重点[40]。如何将不同中心的影像数据进行数据共享[41]，创建一个可靠的预测模型也是今后研究的重点。