基于超声的影像组学应用于乳腺肿瘤进展

尹 蕊，胡 兵，吴齐英，柯淑丽，车鹏飞

(三峡大学附属仁和医院超声科，湖北 宜昌 443001)

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，是导致女性死亡的主要原因之一。早期准确评估良恶性乳腺肿瘤对改善预后至关重要[1-4]。随着探头频率及分辨率的不断提高以及组织谐波成像等新技术的发展，超声逐渐成为乳腺的首选影像学检查方法，但其主观性强，不同医师间诊断结果差异大，且目前尚无可靠的定量参数作为诊断标准。人工智能的出现推动了影像组学发展。影像组学指借助计算机辅助诊断(computer aided diagnosis, CAD)技术，从图像ROI中挖掘高维定量影像特征，分析其与临床信息、基因表达间的关系，进而辅助诊断肿瘤、判断肿瘤生物学行为、评估疗效及预后等[5]。本文对基于超声的影像组学在乳腺肿瘤中的应用进展进行综述。

1 影像组学流程

影像组学借助计算机算法，融入医学图像信息、基因信息及临床资料，从中提取高通量定量特征，并探索其与疾病的相关性，为临床提供信息[6]；其主要工作流程包括影像采集、划分ROI、提取特征及建模。

1.1 影像采集 在影像组学大数据背景下，为满足分析的再现性及可比性，达成标准化成像协议以消除混杂因素甚为重要。不同于CT、MRI具有高度可重复性，对超声声像图进行影像组学分析的最大挑战在于扫查切面之间存在高度变异性。因此，在汇总或收集现有数据时，首先需提供标准化成像数据协议，包括规范设备型号及探头频率，明确图像增益、聚焦、深度、分辨率及灰度值等[7]；达成标准化成像数据协议后，纳入临床、病理、基因等信息进行多模态分析。

1.2 划分ROI 不同分割方式对影像组学研究结果产生不同影响。手动分割精准度高，是目前划分ROI的“金标准”，但存在重复性低且费时、费力等缺点。自动分割通常采用“种子生长”模式，即在肿瘤区域内标记1个或多个“种子”，令其执行计算机算法自动向四周生长，遇肿瘤边界时自动停止[8]。常见算法包括区域增长法、水平设置法、图像切割法[9]、动态轮廓(蛇形)算法、半自动分割法[10]和Livewires法[11]。然而肿瘤形态复杂多样，当其边界模糊难以定义时，需手动划分，即所谓的半自动分割方法，可在减少人工输入的同时增加ROI的可重复性及一致性。

1.3 提取特征 影像组学特征分为一阶、二阶和高阶特征。一阶特征为不考虑空间关系时所描述的肿块体素值分布，通常基于直方图。二阶特征通常被描述为纹理特征，是图像中对判断恶性肿瘤具有指示性的信息，用以阐述病变内部的异质性。灰度共生矩阵、灰度游程步长矩阵是使用频率较高的纹理特征。高阶特征为进一步对ROI进行滤波处理，观察3个或以上体素间的关系，通常利用邻域灰度差值矩阵和灰度区域大小矩阵计算，被认为是与人类视觉分析图像高度相似的特征[12]。影像组学通常需提取大量特征，其中不可避免地存在干扰项、冗余项及无关项，需进行特征筛选和降维处理，以免结果过度拟合。

1.4 建立模型 选定特征后，通过统计学分析和计算机算法建立影像组学模型[13]。目前多数机器学习模型已在影像组学分析中获得较好效果，如逻辑回归、最近邻、支持向量机、随机森林和人工神经网络等[14-16]。

2 超声组学用于乳腺肿瘤

2.1 乳腺肿瘤鉴别 目前已有研究[17-20]将超声图像与影像组学相结合，以挖掘其对于乳腺肿瘤的价值。LI等[17]从多模态超声声像图中提取5类共1 226个超声组学特性，进一步对特征进行属性分类后，采用8倍交叉试验得到最终用于鉴别乳腺肿瘤的RAB模型，诊断乳腺良恶性结节的AUC达0.902。另有学者[18-20]将剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)用于影像组学研究，分别采用卷积神经网络(convolutional neural networks, CNN)技术和类聚层技术，最终从图像中获得5个与乳腺癌独立相关的特征，鉴别乳腺肿瘤的效能优于常规灰阶超声。另有研究[21-22]利用视野更广阔的3D自动乳腺容积扫描(automated breast volume scanning, ABVS)对乳腺肿瘤进行分析，可获得高分辨率图像，且一次扫描即可覆盖大部分乳腺区域；影像组学联合3D ABVS鉴别诊断乳腺良恶性肿块的敏感度和特异度均较高，可显著提高诊断准确率。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)通常恶性程度高、侵袭性强，常规超声可能误判。LEE等[23]建立鉴别TNBC与乳腺纤维腺瘤的影像组学模型，利用LASSO算法从730个特征中归纳放射组学评分，对鉴别TNBC与乳腺纤维腺瘤效果较好；但该研究仅采用iU22型超声仪，具有一定设备依赖性。

2.2 乳腺癌分级 乳腺肿瘤组织病理学表现复杂多变且存在交叉重叠，故采用多种分级标准[24]。乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)分类基于超声医师的主观视觉判断，其分类结果在不同医师间存在较大差异。有学者[25]提出通过定量分析超声声像图灰度值来反映肿瘤组织结构和形态学特征，并采用LASSO算法从1 044个特征中筛选出9个潜在因子对病灶进行特征评分，结合BI-RADS分类标准综合评估乳腺病灶列线图，结果显示包含影像组学评分和BI-RADS的列线图对乳腺癌分级的AUC达0.928，可有效辅助医师诊断。

2.3 生物学行为预测 免疫组织化学主要用于评价生物标志物和识别分子亚型，在乳腺癌的治疗和预后判断中发挥重要作用[26]，但存在一定局限性：首先，结果基于医师视觉评估，可能存在判断误差；其次，活检为侵袭性操作，取样和分析均具有不确定性。有学者[27]采用自动影像组学模型探讨超声特征与乳腺浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)生物学行为之间的关系，结果显示乳腺癌受体状态与超声表现存在一定联系，雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阴性乳腺癌与超声声像图所示肿瘤形状不规则、复杂回声模式和后方声影存在一定关联。分析其原因，可能在于低级别乳腺癌细胞增殖速度相较缓慢，肿瘤细胞与宿主间存在较长时间的相互作用，病灶周围出现纤维组织增生，致其边缘毛糙，表现为小的毛刺或分叶；肿瘤生长缓慢，间质反应及结缔组织增生导致声阻抗差异、声反射和肿块后方回声衰减[28]。ZHENG等[29]观察影像组学预测乳腺癌发生淋巴结转移的能力，结果显示临床参数联合影像组学预测腋窝淋巴结转移的AUC为0.902。YU等[30]报道，基于肿瘤大小、超声报告的淋巴结状态和影像组学特征组成的列线图预测乳腺癌淋巴结转移的AUC>0.80。ZHOU等[31]采用深度学习方法自超声声像图中提取原发性乳腺癌特征，以预测腋窝淋巴结转移，对Inception V3、Inception-ResNet V2和ResNet-101体系结构的3种不同的CNN进行训练及测试，并与不同年资超声医师诊断结果相比较，结果显示表现最佳的CNN模型Inception V3的AUC为0.89，敏感度为85%(超声医师为73%)，提示深度学习模型可有效预测乳腺癌淋巴结转移，为进一步治疗提供指导。

2.4 治疗效果预测 术前新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是治疗晚期乳腺癌的常用方法。LOWERISON等[32]开发了分析乳腺肿瘤超声造影数据的一阶散斑统计模型，从图像中筛选功能和结构信息，以评估NAC治疗反应，结果显示从乳腺肿瘤边缘和中心提取的纹理特征对预测乳腺癌患者NAC反应和生存期的准确性均较高。另有研究[33]基于灰阶超声影像组学预测NAC疗效，最终选取6个特征纳入Logistic回归模型，其预测乳腺癌患者NAC疗效的AUC为0.88，提示影像组学分析可发现灰阶图像评估所无法观察的微观表现，为评价NAC疗效提供有效信息。

3 小结与展望

基于超声声像图的影像组学已在乳腺疾病筛查、诊断及预后评估中取得了令人满意的成果，但目前大多数研究采用回顾性设计，样本量相对小，且重复性差，还需样本量更大、质量更高的前瞻性研究加以验证上述结果。相信随着图像数据的积累和方法的标准化，影像组学在超声筛查、诊断乳腺癌以及治疗和预后评估等方面将发挥更大优势。