阿司匹林联合地屈孕酮治疗复发性流产的疗效分析

陈霖，孙静，孙萍

（江苏省泰州市中医院，江苏 泰州 225300）

0 引言

复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次以及3次以上的自然流产。复发性流产大多数为早期流产，少数为晚期流产[1]。复发性流产的病因包括如下：染色体异常、内分泌异常、生殖道解剖学异常、感染、免疫学异常等[2]。近年来诸多的证据表明，血液的高凝状态及子宫局部微循环已成为研究RSA的热点。本研究的目的旨在探讨研究阿司匹林联合地屈孕酮治疗复发性流产的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 资料

选择2015年5月到2018年1月我院诊治的78例复发性流产患者作为研究对象，随机将这78例患者分为观察组和对照组，两组各39例，两组患者都对本次实验知晓，并签署了知情同意书。其中观察组年龄23～40岁，平均（29.21±3.12）岁，自然流产次数3～5次，平均（4.25±0.41）次；对照组年龄23～40岁，平均（29.33±3.39）岁，自然流产次数3～5次，平均（4.24±0.47）次。所有入选的患者中均已排除生殖道解剖学异常、药物过敏、夫妇染色体异常、血常规及肝功能异常。两组患者的一般资料如年龄、流产次数等均无明显差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均在检测到血β-hcg升高进入妊娠状态后即开始进行药物干预治疗，直至孕12周或流产后停药。观察组给予口服阿司匹林肠溶片（生产企业：德国拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078），1次/d，100 mg/次；地屈孕酮片（生产企业：荷兰Abbott Biologicals B.V；批准文号：H20 130110；规格：10 mg/片），2次/d，10 mg/次。对照组给予单药地屈孕酮片：2次/d，10 mg/次。所有患者常规服用叶酸片及维生素E。

1.3 评价方法

妊娠结局观察：对患者进行随访调查，了解患者在进行治疗后的妊娠情况，患者的妊娠结局主要有足月妊娠、早产、流产。了解新生儿有无畸形。

不良反应观察：观察患者用药后的胃肠道反应、肝功能、凝血情况等。凝血情况：（1）有无皮肤、黏膜瘀斑；（2）有无血小板减少；（3）凝血功能指标检测：D-二聚体水平、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）等。

1.4 统计学方法

将数据纳入SPSS 22.0软件分析，计量资料比较采用t检验，并以（）表示，计数资料用（%）表示，χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的妊娠结局观察

对随访收集到的数据进行整理分析，两组数据进行比较的结果为观察组患者的足月妊娠率要大于对照组，流产率要小于对照组（P＜0.05），具有统计学意义，见表1。早产及足月产的新生儿未发现存在新生儿畸形。

表1 两组患者的妊娠情况对比[n(%)]

2.2 药物不良反应观察

在观察组中2例出现胃肠道反应、1例出现肝功能轻度升高，在对照组中1例出现胃肠道反应、1例出现肝功能轻度升高，在二组患者中未发现明显出血倾向，血小板数量、D-二聚体水平、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）等未发现明显异常。见表2。以上患者中无因为不良反应而停止用药。

表2 两组患者的不良反应情况对比[n(%)]

3 讨论

复发性流产属于妇产科临床高发病之一，在全部妊娠产妇中占比约为0.6%～2.0%，患者流产次数越多，则复发率越高，给患者及其家庭带来了巨大痛苦[3]。复发性流产病因十分复杂，约有40%病因不明，称为不明原因复发性流产（URSA）。目前，血栓前状态（PTS）已经成为一个重要的研究方向。有研究表明，引起患者妊娠结局不良的主要原因是血管内皮损伤导致血液呈现高凝现象，因此，治疗复发性流产的首要措施是避免患者高凝状态的发生[4]。目前血栓前状态尚无明确的诊断标准。临床上PTS一般包括先天性和获得性两种类型：（1）先天性PTS是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：凝血酶原基因突变、蛋白C缺乏等。（2）获得性PTS主要包括抗磷脂综合征、获得性高半胱氨酸血症等。PTS导致胎盘的微小血管内血栓形成、胎盘血流灌注不足、子宫容受性下降，孕早期会引发流产，孕晚期则会诱发妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、胎死宫内等不良妊娠结局[5]。D-二聚体是纤维蛋白降解的最小产物，D-二聚体水平可用作监测PTS的敏感标志物。林涛等[6]通过研究较大的RSA样本发现，RSA再妊娠和孕早期的D-二聚体＜0.65 mg/L，可以认为排除其他高凝状态的原因，这种D-二聚体的范围相对安全，可获得较好的妊娠结局。

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸，自问世以来被临床广泛用于解热镇痛消炎。上世纪70年代人们发现阿司匹林通过不可逆抑制环氧化酶-1（COX-1）的活性，从而起到抑制血小板聚集的作用，被广泛用于抗血小板凝集治疗，主要用于心血管疾病的防治。近年来，有学者报道将阿司匹林用于治疗复发性流产的血栓前状态，通过其抗血小板凝集来改善子宫、胎盘的微循环，改善子宫容受性，以达到提高复发性流产患者的妊娠成功率，疗效显著。阿司匹林还可抑制组织内前列腺素的合成，从而有效抑制子宫肌肉痉挛，抑制宫缩，降低胚胎或胎儿流失率。目前关于阿司匹林的使用剂量、开始时间及疗程尚无统一标准，大量文献显示阿司匹林的使用剂量为25～100 mg，使用时间也是从孕前、孕早期至临产前等不尽相同。本次研究中，从检测到血β-hcg升高进入妊娠状态后即开始进行药物干预治疗，阿司匹林使用剂量为每天100 mg，于孕12周停药，有效提高复发性流产的妊娠成功率，无明显不良反应。

地屈孕酮（Dydrogesterone）的分子结构与内源性孕激素类似，与孕激素受体有较强的亲和力[7]。地屈孕酮与其他合成孕激素相比，无雌激素、雄激素作用，不影响脂代谢，有较强的生物活性[8]。地屈孕酮通过直接或间接提高子宫内膜容受性，能够对细胞免疫产生调节作用，进而使母胎淋巴细胞得以增殖，同时有效抑制子宫收缩，在提高受精卵种植率的同时，可减少流产率，此外地屈孕酮在稳定子宫内膜方面能发挥良好的药性作用[9]，有利于改善妊娠结局。故地屈孕酮也为目前较常用的助孕保胎药物，且副作用少，患者医从性好。临床实践证明，地屈孕酮投入临床以来尚未发现胎儿致畸报道，安全可靠[10]。

通过本次研究发现，将阿司匹林和地屈孕酮联合起来治疗复发性流产可以取得良好的治疗效果，能够明显改善妊娠结局，未发现明显药物不良反应，未增加新生儿畸形率，治疗安全有效，值得临床推广。