静脉血栓栓塞症复发现状及风险评估工具研究进展

林盼，田凌云，贺爱兰，高慧敏，粟亚男，杨秋红，李莞，唐红英，李映兰,3

（1.中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013；2.中南大学湘雅医院临床护理学教研室，湖南 长沙 410008；3.新疆医科大学护理学院，新疆 乌鲁木齐 830011）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）复发是指经过急性期（2周内）治疗的VTE患者在症状和体征有明显的临床改善后，再次出现深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和/或肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。VTE复发2年内的发病率为16%，20年为44%[2]，每年因VTE复发而导致的病死率为3.6%～5.1%[3]。若首次VTE是因遗传导致，其复发可伴随患者一生[4]。抗凝的应用是VTE治疗的关键，持续抗凝治疗可降低VTE复发风险，但同时伴随出血可能，即便是出血风险较低的患者，也面临费用昂贵、治疗效果未达到预期等问题[5]。若能准确预测VTE的复发，部分患者就可以避免因持续抗凝治疗所导致的出血及其它隐患[6]。美国血液病学会（American Society of Hematology，ASH）、英国国家临床医疗质量标准署（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等重要医疗组织均已发布指南，建议明确VTE复发的独立危险因素，权衡持续抗凝治疗的获益与VTE复发、出血风险，以帮助抗凝时间的制定[7-8]。然而，VTE复发具有高度异质性，复发风险在不同患者之间具有很大差异[9]。因此，有必要基于VTE复发的危险因素、基于不同患者人群，研制针对性的预测患者VTE复发风险的评估工具，有效指导临床决策。目前已存在多种VTE复发风险评估工具，但研究显示现有工具缺乏足够的实证检验，尚不能有效应用于临床评估[10]，亟需更加深入的研究。本文旨在介绍VTE复发现状、危险因素及国外VTE复发风险评估工具，以期提高医护人员对VTE复发相关知识的认知，了解现有VTE复发风险评估工具的优缺点，为医护人员合理地选择VTE复发风险评估工具进行评估及医疗团队进行VTE复发领域相关研究工作提供依据。

1 VTE复发的研究现状

目前研究根据有无发病诱因将VTE分为以下两类：非特发性VTE，指由暂时性或可逆性因素（如手术、重大创伤、肢体制动、长时间旅行、妊娠期/产褥期和雌性激素摄入等）或非可逆性因素（如与活动性肿瘤相关的蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏等）诱发的VTE；特发性VTE，指无诱因引起的VTE，又称无诱因VTE或自发性VTE[11]。国外研究[2,12]显示，特发性VTE患者停用抗凝治疗后，1年累积复发风险为10%、5年为25%、10年为36%，其中特发性近端DVT患者和PE患者的复发风险最高，20年后可高达54%。对于非特发性VTE患者，具体的诱发因素不同，复发风险也不同：如由手术或重大创伤等因素引起的非特发性VTE患者1年累积复发风险为1%，5年为3%[13]，而由雌性激素摄入、妊娠期/产褥期或急性疾病等因素引起的非特发性VTE患者1年累积复发风险为5%，5年为15%[14]。多项研究显示，非特发性VTE患者复发风险较特发性VTE患者更低[2,12]，几乎90%的VTE复发情况发生于特发性VTE患者中[12]，但Prins等[15]认为由手术和重大创伤以外的暂时性因素引起的非特发性VTE患者，其复发风险与特发性VTE患者并无显著差异。此外，癌症是导致抗凝期间VTE复发最常见的原因[16]。Albertsen等[17]研究显示，癌症相关性VTE患者的复发风险明显高于总体人群，尽管对其采取抗凝治疗，复发风险仍高达20%，处于潜伏期的癌症相关性VTE患者复发风险则更高[18]。

VTE复发可显著增加血栓后综合征（post thrombotic syndrome，PTS）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的发病率[19-20]，PTS和CTEPH会加重患肢肿胀和疼痛，进而影响其功能恢复，形成恶性循环，严重者可诱发右心衰竭[21]，对患者生活质量产生负面影响，增加患者疾病负担[22]。VTE复发还可诱发急性致死性肺水肿，常可危及生命，临床转归极差[12]。研究显示，在抗凝治疗的前3个月内，VTE复发的病死率为11.3%，停止抗凝治疗后VTE复发的病死率为3.6%[23]。PE复发的病死率为4%～9%[24]，比DVT复发高2～3倍[23]。老年患者VTE复发的总体病死率高达20.5%，其中特发性VTE患者复发的病死率为23%，癌症相关性VTE患者复发的病死率为29%[25]。由此可见，VTE复发不容忽视，亟需关注。

2 VTE复发的危险因素

2.1 生理因素

影响VTE复发的生理因素主要包括性别、年龄和体质量指数（body mass index，BMI）。Khan等[2]发现男性VTE复发风险是女性的1.4倍，其原因可能是女性在妊娠期或产褥期实施血栓预防，从而降低VTE复发风险。王星等[26]研究显示年龄每增长10岁，VTE复发风险增加1.36倍。但也有研究[27]指出年龄与VTE复发之间并无相关性。韩雪娇[11]认为BMI是VTE复发的危险因素之一，可能是由于超重/肥胖者（BMI≥24 kg/m2）行动不便导致血液黏稠度增大、流动性差，或与脂肪细胞促进炎症有关，此外，肥胖患者凝血因子IX、血糖和血脂异常也可导致VTE。

2.2 社会心理因素

研究显示，抑郁症状与VTE复发相关，有严重抑郁症状的患者VTE复发风险是具有轻度抑郁症状患者的4.1倍[28]，其原因可能如下：抑郁症状可导致凝血因子VIII活性升高，增加VTE复发风险[29]；抑郁患者吸烟率较高，且伴随不健康的生活习惯，如活动减少、暴饮暴食；抑郁患者患肥胖症、代谢综合征、高脂血症等疾病的风险增加；使用抗抑郁药物具有副作用[30]。

2.3 疾病因素

合并恶性肿瘤[31]、自身免疫性疾病（如抗磷脂综合征）[32]、肾病综合征和终末期肾病[33]、代谢综合征[34]、遗传性蛋白S缺乏症[35]、残留肺血管阻塞[36]、下腔静脉钙化[37]等疾病的患者VTE复发风险较高。谢秋兰等[38]研究表明合并慢性内科疾病（主要包括冠心病、心力衰竭、脑卒中、慢性阻塞性肺疾病等）是PE复发的独立危险因素。由合并疾病引起的VTE复发，其发病机制大多可用Virchow三联征解释，即静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态是导致血栓形成的三要素，合并疾病后各种原因如脑卒中患者可能需要长期卧床制动，心力衰竭患者心脏射血分数下降等可引起静脉回流受阻、血流淤滞，血液呈高凝状态，或影响凝血系统功能，增加VTE复发风险[39]。此外，初始血栓栓塞位置是DVT复发的独立危险因素之一，相比近端DVT，远端DVT复发风险更低[40]，但也有研究[12]显示20年后远端DVT的复发风险可高达30%，复发时发生PE的风险相当大，因此仍不可忽视远端DVT复发。

2.4 实验室指标

研究表明，凝血因子XI异常[41]、先天性抗凝血酶缺乏[42]、凝血因子V Leiden（factor V Leiden，FVL）突变和凝血酶原G20210A变异[43]、平均血小板体积增高[44]、血清同型半胱氨酸升高[45]、纤维蛋白凝块特性异常（包括纤维蛋白凝块渗透系数降低和凝块溶解时间延长）[46]等为VTE复发的危险因素。

2.5 治疗因素

治疗因素主要包括服用抗凝药持续时间、深静脉创伤性操作、手术创伤等。Khorana等[47]研究表明在接受抗凝药利伐沙班治疗至少6个月的VTE患者中，VTE复发风险可降低54%，且不会增加大出血风险。在临床中部分大手术、恶性肿瘤及终末期患者为明确诊断及治疗而行静脉造影、静脉滤器置入等深静脉创伤性操作，对患者静脉造成损伤，可增加DVT复发风险[34]。研究显示，VTE患者在术后6个月内VTE复发的风险较高，为4.6%，且不同手术类型复发风险不一致，非骨科手术后1个月内的复发风险高于骨科手术[48]。

3 VTE复发风险评估工具

3.1 适用于特发性VTE患者复发的风险评估工具

3.1.1 Vienna 静脉血栓复发风险预测模型（Vienna prediction model，VPM）VPM是由澳大利亚学者Eichinger 等[49]于2010年设计，用于评估特发性VTE患者复发风险，包含3个预测因素：性别、初始血栓栓塞位置（远端DVT、近端DVT、PE）和D- 二聚体血清值。为了更加方便地计算复发风险评分，研究者基于该模型研发了诺模图和网络风险计算器。在诺模图中，每一个预测因素的得分范围均为0～100分，根据最后的总得分将患者分为低风险、中等低风险、中等高风险和高风险4个类别，并对每一个VTE患者单独估计12个月和60个月时的累积复发风险。但诺模图仅能预测特定时间，即停止抗凝治疗3 周后、3、9个月和15个月时的复发风险，而网络风险计算器则可以预测从停止抗凝治疗3 周后至15个月之内的任何时间点的复发风险，能为患者提供更加灵活的复发风险咨询，临床实用性更强，适用性更广[50]。Marcucci 等[51]对VPM 进行验证，发现VPM 低估了验证队列中的VTE复发风险，表明VPM 并不适合预测患者的累积复发风险，尚需进一步验证及评估VPM 的临床应用效果。

3.1.2 DASH评分Tosetto 等[52]于2012年基于Cox 比例风险回归模型构建了DASH评分（D-dimer，age，sex，hormonal therapy，DASH），用于预测特发性VTE患者的复发风险。该模型包含4个预测因素：D-二聚体血清值、年龄、男性和使用激素。对预测因素分别赋分，抗凝治疗后D- 二聚体检测呈阳性为正2分，年龄≤50岁为正1分，男性为正1分，女性患者VTE 初期治疗时使用激素为负2分，总分在负2分至正4分之间，根据最后的总得分计算患者停止抗凝治疗后1、2 和5年内的累积复发风险，总分≤1 分的患者VTE年复发风险＜5%，2 分的患者＞5%，≥3 分的患者＞10%。研究[53]指出年复发风险＜5% 即DASH评分≤1 分的患者属于低复发风险组，患者可停止抗凝治疗，而年复发风险＞5% 即DASH评分≥2 分的患者属于高复发风险组，建议继续抗凝治疗。Tosetto 等[52]对DASH评分进行验证，研究显示DASH评分可以准确识别低复发风险患者，但对于高复发风险患者的预测能力有待验证。MacDonald 等[54]研究表明年龄＞65岁的老年VTE患者复发风险＞5%，但他们的DASH评分却≤1分，因此，需对DASH评分应用于老年患者VTE复发的风险评估做进一步的研究。

3.1.3 DAMOVES评分DAMOVES评分（D-dimer，age，mutation，obesity，varicose veins，eight，sex，DAMOVES）评分是由西班牙学者Franco Moreno 等[55]于2015年研制的用于预测特发性VTE患者复发风险的评估工具。共包含7个变量：D- 二聚体、年龄、性别、肥胖、凝血因子VIII、遗传性血栓性血友病和静脉曲张。与Vienna 风险预测模型相同，均采用诺模图计算患者的风险评分和VTE 累积复发风险，得分＜11.5 分被认为是低复发风险（＜5%）。Franco Moreno 等[56]于2017年对模型的识别与验证效果进行评价，研究显示该诺模图的受试者工作特征曲线下面积（the area under the receiver operator characteristic curve，AUC）为0.83，一般认为，当AUC值在0.50～0.70 提示评估效果较差，0.70～0.90 之间为中等，有一定的准确性，在0.90以上时评估效果较好[57]，因此该评分的预测能力为中等，能较为有效识别VTE复发风险。

3.2 适用于所有VTE患者复发的风险评估工具

3.2.1 L-TRRiP 风险预测模型荷兰学者Timp等[58]于2019年构建了L-TRRiP 风险预测模型（Leiden thrombosis recurrence risk prediction model，L-TRRiP），包括18个变量，其中临床变量8个（男性、初始血栓栓塞位置和类型、手术、妊娠期/ 产褥期、使用激素、石膏固定术、长期卧床不动、心血管疾病史）；实验室指标8个（D-二聚体、凝血因子VIII 相关抗原、血友病因子、C反应蛋白、凝血因子V、凝血因子X、纤维蛋白原、活化蛋白C）；遗传预测变量2个（凝血因子V Leiden 突变和O型血）。模型分A、B、C、D 四种：A模型，包括所有变量，鉴别性能最好；B模型，包括临床变量和实验室指标；C模型，包括临床变量和遗传预测变量；D模型，仅包括临床变量。预测效能上，A模型具有最高的预测能力，AUC值为0.73，B、C、D模型则分别为0.72、0.70、0.69。该模型的最大优点在于其对于非特发性和特发性VTE患者均适用（癌症患者除外），具有良好的判别性能，能进行有效的风险分层，可操作性强[59]。由于L-TRRiP 风险预测模型构建的患者群体90% 来自欧洲，且排除了年龄≥70岁的老年人[59]，因此，还需开展多区域多中心研究，扩大样本人群，进一步验证其临床适用性。

3.2.2 人工神经网络模型（artificial neural networks，ANNs）ANNs模型是机器学习技术（machine learning，ML）的一种，它是通过一系列相互作用的神经元来分析复杂的数据，模仿人类的决策能力，类似于人类大脑中的学习功能[59]。ML已被证实是分析和评估潜在风险的强有力工具[60]。Romano 等[61]基于VTE复发相关临床变量及实验室指标于2016年研发了一个用于评估VTE复发风险的ANNs模型，其输入层包含44个神经元（如性别、年龄、D- 二聚体检测值和初始血栓栓塞位置等），中间层包含5个神经元，输出层为1个神经元。分析患者的数据后，输出层神经元以“是”或“不是”（1 或-1）的形式报告是否可能再发VTE。结果显示使用模型预测的结果和实际观察的结果相关性达0.97，且绝对误差很小，大多数情况下接近0，平均偏差为2.5%，表明该模型可以有效预测VTE 的复发。

3.3 适用于特殊VTE患者复发的风险评估工具

3.3.1 改良渥太华评分（modified Ottawa scores，MOS）MOS是由Louzada 等[62]于2012年基于初始渥太华评分而研制的一种临床决策规则，用于对癌症相关性VTE患者抗凝治疗前6个月内的VTE复发风险进行分层。包括5个评估指标，女性、肺癌、VTE 既往史各计为正1分，乳腺癌、TNM I期或II期（肿瘤没有转移）各计为-1分，总分在-3～3 分之间。根据总分将患者分为低危组（≤-1分）、中危组（0分）和高危组（≥1分），复发风险分别对应为5.1%、9.8% 和13.9%[63]。临床医生可根据评分结果有针对性地提供个体化的抗凝治疗，如加强高危人群的治疗或限制低危人群的治疗时间[64]。Alatri 等[65]使用MOS 对11 123例癌症相关性VTE患者进行验证，结果显示MOS 的准确性和区分力不高，敏感性、特异性和阳性预测值也均较低，AUC值为0.58，尚不能准确预测癌症相关性VTE患者的复发风险。另有研究表明在伴有PE 的癌症相关性VTE患者中，采用MOS 评估得到的低危、中危、高危组患者6个月内VTE 的累积复发风险并无明显差异[66]，MOS 尚不能预测此类VTE患者的复发风险。

3.3.2 HERDOO2 规则HERDOO2 规则（hyperpigmentation,edema,redness of either lower extremity，D-dimer，obesity，older age，HERDOO2）是由Rodger 等[27]于2008年研制的针对女性特发性VTE患者复发风险的评估工具，主要用于识别低复发风险的女性患者，是唯一经过前瞻性验证的临床决策规则[67]。该研究指出，女性患者在5～12个月的口服抗凝治疗后，若仅出现其中一个或没有出现以下任何标准：血栓后症状（腿部色素沉着、水肿或发红）、D- 二聚体≥250 μg/L、BMI ≥30kg/m2、年龄≥65岁，则判定为低复发风险，可停止抗凝治疗；符合2个或2个以上标准的女性患者被视为高复发风险，建议继续抗凝治疗。Rodger 等[68]对7个国家的44个护理中心共2 785例患者进行前瞻性研究以验证HERDOO2 规则的临床有效性，证实了HERDOO2 规则可有效识别低复发风险的女性患者，提示可以安全地停止抗凝治疗，但需要进一步的研究确定非白人女性患者使用HERDOO2 规则识别VTE复发风险的有效性。此外，研究[69]认为HERDOO2 规则所使用的特发性VTE 的定义与其他VTE复发风险评估工具不一致，临床决策运用时应注意。

4 小结与展望

综上所述，VTE复发现状严峻。国内外学者近年来逐渐关注VTE复发领域，对于VTE复发的研究主要集中于探讨其危险因素，在不同地区、不同类别（DVT和PE）VTE复发的独立危险因素方面均有相关研究。尽管在研究VTE复发危险因素方面取得了实质性进展，但对于VTE复发的风险评估工具研究尚处于探讨阶段，主要表现在以国外风险评估工具研制为主，且存在的风险评估工具预测性能多为中等，国内尚未发现风险评估工具研发相关研究，因此未来需对现存风险评估工具的预测效能及临床适用性开展前瞻性、多中心的大样本研究加以验证评价。我国学者需基于国内患者VTE复发临床特征，开展多地区、多中心及大样本研究充分挖掘VTE复发危险因素，研制并验证适用于我国VTE患者的复发风险评估工具，以上对于VTE复发患者的个体化防护和结局改善具有深远意义。