四妙勇安汤在心血管疾病中的应用及作用机制研究进展

杨志玲，刘 真2，孟云辉2，马晔清

四妙勇安汤首记载于汉代《华佗神医秘传·卷五·华佗外科秘传》中但无方名，为治脱疽神方。清末医家鲍相璈将其收录于《验方新编》中，并将其命名为“四妙勇安汤”，其由金银花(3两)清热解毒为君药；玄参(3两)滋阴清热凉血散结为臣药；佐药当归(2两)活血散瘀，去君臣药寒滞之弊；生甘草(1两)解毒和中为使药。此方组方严密，清而不燥、寒而不滞、润而不腻、滋而能通的配伍，达到清热解毒、活血散瘀的功效。此方最早为治疗外科热毒型脱疽的著名古方，近年来，因西医理论中冠状动脉粥样硬化性心脏病与脱疽的病理基础相同，均为血管病变，根据“异病同治”的治疗原则，中医学亦认为二者有共同的病机：热毒血瘀。近年来，许多学者运用此方加减对冠心病(coronary heart disease，CHD)、急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常、高血压病等心系疾病进行了系统科学的临床及实验研究。现就四妙勇安汤在心系疾病中临床应用、实验研究及作用机制研究现状进行综述。

1 在心血管疾病中的应用

1.1 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化为动脉硬化中最为重要的病理类型，具体病因尚不十分明确，中医学没有此病名，根据病理及表现可归为“瘀证、脉痹”范畴。其病机为痰瘀互结，经脉脏腑受损，主要累及主动脉等大型弹力型动脉及常见的冠状动脉和脑动脉的中型肌弹力型动脉，导致各种心脑血管疾病的发生。动脉粥样硬化病理机制研究中，1999年Ross[1]提出“慢性炎症学说”，指出动脉粥样硬化改变是慢性炎症的不同阶段，被普遍接受。一定阶段中炎症变化直接反映了热毒的趋向，病至后期痰瘀内滞、热毒阴虚，脏腑失调受损，进而损伤脉道，致使斑块的形成[2]。近年来，中医药在防治动脉粥样硬化疾病过程中呈现出明显优势。张军平等[3]的实验研究表明，四妙勇安汤能够通过抑制氧化应激反应、炎症反应，增强斑块的稳定性等机制发挥抗家兔早期动脉粥样硬化的作用。张军平等[4]进一步研究显示，四妙勇安汤可以降低斑块区核因子-κB及炎症因子的表达。许颖智等[5]的实验结果显示，四妙勇安汤能够降低动脉粥样硬化易损指数，下调炎症因子反应水平。这些都与其清热解毒、活血化瘀的作用有关。

1.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，亦称缺血性心脏病；因寒邪、饮食、情志等多因素致心脉失养、不畅，可归属于中医学“胸痹”范畴。冠心病是严重威胁人类健康的心血管系统常见病、多发病。近年来，应用四妙勇安汤治疗冠心病心绞痛(angina pectoris，AP)及心肌梗死取得了满意的疗效。

1.2.1 心绞痛 心绞痛是冠心病的一个重要临床症状，若心绞痛持续发作，得不到及时缓解则可能发生急性心肌梗死。其中稳定型心绞痛，是在冠状动脉固定性狭窄或心脏瓣膜病的基础上，由于心脏负荷的突然增加，心肌血氧不平衡而发为心绞痛。惠慧[6]观察四妙勇安汤加味治疗气滞血瘀证稳定型心绞痛病人的临床疗效，发现其疗效确切，并能改善病人的临床症状和血脂水平。王未寒等[7]采用四妙勇安汤加味治疗心血瘀阻证心绞痛，发现四妙勇安汤组心绞痛缓解总有效率达90.00%，且发作次数、持续时间、心电图均有明显改善，可能与四妙勇安汤加味可以扩张血管以减少痉挛血管的血流阻力，增加血流量，改善微循环，达到“通则不痛”的目的有关。王未寒等[8-9]进一步研究显示，四妙勇安汤组可明显改善病人心率变异性，即心脏自主神经功能，亦可明显改善病人心肌缺血总负荷(TIB)，使心肌缺血程度得到改善。不稳定型心绞痛属于急性冠脉综合征，危险性极高，及时选择相应治疗可明显降低病死率。付达等[10]研究认为 “毒”“瘀”为急性冠脉综合征的主要病因病机，并采用四妙勇安汤治疗急性冠脉综合征取得较好疗效。朱晨[11]研究发现，四妙勇安汤加减治疗不稳定型心绞痛，可以减少发病次数和持续时间，改善病人血流动力学进而缓解临床症状。高慧等[12]研究发现，不稳定型心绞痛多表现为胸闷、心悸、口干、口苦、大便干、舌暗红、苔黄腻、脉滑等一派热、瘀、痰毒互结之象，应用四妙勇安汤治疗心绞痛有效率为88%，心电图疗效总有效率为58%。何学春[13]采用四妙勇安汤、枳实薤白桂枝汤合方辅助西药治疗不稳定心绞痛的总有效率为94.1%，不良反应发生率为5.9%。

1.2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是由于不稳定粥样硬化斑块伴发斑块内出血、血栓形成管腔闭塞等不同程度的继发性病理改变的冠心病急性发病的临床综合征，病情危急，病死率高，严重危害着人们的健康。急性心肌梗死属于中医“胸痹、真心痛”范畴，临床典型表现为持续的胸骨后剧痛，含服硝酸甘油不能缓解，伴有心烦不安、心悸、乏力等，病机为心脉闭阻不通，心失所养。病位在心，多以心气虚为本，血瘀为标。《内经》云：“营气不从，逆于肉理，乃生痈肿”。中医认为营气行于脉道之中，脉道通畅，则气行，因情志不舒、过食肥甘厚味等，致瘀痰内生，脉道不畅，日久化火，毒热蕴结，使脉络痹阻，不通则痛，发为真心痛。根据以上理论，急性心肌梗死早期辨证为热毒血瘀。魏运湘等[14]采用四妙勇安汤加味治疗急性心肌梗死病人，结果显示四妙勇安汤加味治疗可改善病人心肌供血，其机制可能与提高缺血心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，清除病人体内氧自由基，从而保护缺血心肌的继发性损伤作用有关。张淑芹等[15-16]研究显示，运用四妙勇安汤合失笑散治疗热毒内蕴、络脉瘀滞型急性心肌梗死病人，可明显改善病人血液流变学指标、超敏C反应蛋白及心脏功能，抗炎作用明显。周冰[17]研究显示，四妙勇安汤可以减轻急性心肌梗死病人心肌损伤程度，从而降低心血管不良事件的发生率。朱安军[18]观察四妙勇安汤对急性非ST段抬高心肌梗死后心脏功能的影响，结果显示，四妙勇安汤可通过抑制炎症反应、氧化应激损伤而防止心室重塑。急性心肌梗死时再灌注治疗是首选，但溶栓后存在一定程度的心肌异常修复、血管内皮异常生长、炎性细胞浸润等弊端。张淑芹[19]采用四妙勇安汤合失笑散治疗前壁ST段抬高型急性心肌梗死，结果显示四妙勇安汤合失笑散可以提高血管再通率，改善预后；严恒等[20]研究发现，四妙勇安汤组治疗后TIMI血流Ⅲ级比例明显高于常规治疗组；苏炳伟[21]的研究也证实了上述观点。

1.3 高血压病 高血压病是以体循环中动脉压力增高为主要临床特征的心血管疾病。中医学并无此病名，因其主要以眩晕、头痛、失眠、烦躁易怒等临床表现为主，故将其归入“眩晕、头痛”范畴。蒋士生等[22]运用四妙勇安汤加减治疗高血压脑出血的临床研究中发现，治疗组病人应用此方后可平稳血压，随访病人血压均维持在正常水平。侯彦宏等[23]探究四妙勇安汤活性部位对一氧化氮合成酶抑制剂诱导的高血压大鼠血管重构的作用显示，其活性部位具有降低血压、改善血管重构的作用。王展印等[24]的实验研究结果显示，注射用脉络宁(四妙勇安汤中药复方注射剂)低、中、高剂量均能明显降低自发性高血压大鼠血压。

1.4 心律失常 心律失常是心脏激动的频率、节律、激动部位、传导速度、激动次序的紊乱。心房颤动是激动形式异常的主动异位心率，是常见的心律失常之一。发作时突感心中急剧跳动，心烦不安，脉来急数。心房颤动可分为虚证、实证，实证为痰瘀互结，郁而化热，治疗上采用四妙勇安汤清解郁热、活血通络。刘兴明等[25]采用加味四妙勇安汤治疗心房颤动40例，结果显示，治愈6例，有效31例，无效3例，总有效率达92.5%，提示四妙勇安汤加味治疗心房颤动疗效明显。

1.5 病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是病毒感染(多见于柯萨奇B组病毒)造成的心肌非特异性炎症损害。中医认为因体质虚弱，所谓“邪之所凑，其气必虚”，又复感温热病邪，温毒之邪犯及心脉发为本病。病位在心，正气不足为本，热、瘀、湿、痰为标。周向锋等[26]运用四妙勇安汤加减治疗病毒性心肌炎 31例，服中药20～30剂，随访半年，90%病人症状基本消失，心电图恢复正常。陈振益[27]用四妙勇安汤合生脉散加味治疗病毒性心肌炎，治疗时间2个月，共服药63剂，脉证、心电图均恢复至正常状态。

1.6 心力衰竭 心力衰竭是各种器质性或功能性心脏疾病导致心室充盈和(或)心室泵血功能低下而引起的一组复杂的临床综合征。因心肌收缩力降低，前负荷、后负荷增加，严重心律失常等因素导致的慢性心力衰竭是病人死亡的主要原因。属于中医学“怔忡、水肿、喘证”等范畴。临床观察发现，气滞血瘀是慢性心力衰竭的常见证型。周凌云等[28]研究显示，四妙勇安汤加味治疗气滞血瘀型慢性心力衰竭，可明显改善病人血液流变学及血脂各项指标。邢月朋认为在慢性心力衰竭晚期，阳气虚衰，血瘀水停毒损，治当益气温阳、化瘀利水解毒，方选葶苈生脉五苓饮加减，方合四妙勇安汤解毒活血，临床疗效明显[29]。

2 四妙勇安汤作用机制研究

2.1 抗炎作用 炎症反应是由感染或非感染因素作用后发生的免疫反应，是由多种细胞因子、炎症介质参与的复杂过程。机体的炎症反应与中医热毒有相似之处。邪毒侵入机体致使气血运行受阻，脉络瘀阻，郁而化热，热而伤阴，从而引发多种变证。热、毒、痰、瘀贯穿于冠心病病机始终[30]。四妙勇安汤中药物互相配伍，活血通络的同时兼顾清热解毒，从根本上解决病因。越来越多的研究证实，四妙勇安汤对不同种类的炎症均有抑制作用。王道成等[31]研究显示，四妙勇安汤加味具有抑制炎性因子分泌、降低血脂代谢的作用，进而预防动脉硬化。高慧等[32]研究发现，四妙勇安汤可有效地抑制人缺氧内皮细胞炎性因子的释放，并促进血管新生，对损伤的血管内皮细胞具有一定的保护作用。

2.2 促进内皮细胞增殖、血管新生的作用 血管新生的过程中，内皮细胞的增殖起着至关重要的作用，多项研究证实四妙勇安汤促进内皮细胞增殖是促进血管新生的主要机制。刘真等[33]经实验发现四妙勇安汤通过增强细胞活性、减少细胞毒性损害、促进血管新生而发挥保护受损内皮细胞的作用。张淑芹等[34]研究显示：四妙勇安加味可促进心肌梗死大鼠内皮生长因子的释放，进而使梗死心肌血管得以新生，病情得到改善。内皮细胞的增殖是血管新生的首要条件，王筠等[35]研究认为四妙勇安汤可加快血管的新生和促进组织损伤的修复。

2.3 降脂、抗动脉粥样硬化的作用 动脉粥样硬化及高脂血症是冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要病理机制。朱宏斌等[36]研究四妙勇安汤对动脉粥样硬化大鼠脂质代谢的影响，四妙勇安汤可以舒张血管，清除氧自由基，保护血管内皮，防止动脉粥样硬化的发生，其机制与升高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、抗总氧化物能力(AOC)水平，降低黄嘌呤氧化酶(XOD)水平有关。彭立等[37]在四妙勇安汤稳定动脉粥样硬化斑块的作用研究中发现，四妙勇安汤在增加斑块纤维帽厚度和肌动蛋白含量，减少脂质核心和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的作用优于辛伐他汀，并可通过抑制炎症反应、基质降解及脂质沉积进而稳定动脉粥样硬化斑块。朱宏斌等[38]在四妙勇安汤防治动脉粥样硬化的研究中发现，四妙勇安汤不但可以抑制炎症反应，而且可显著降低动脉粥样硬化大鼠总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白水平。刘蓓等[39]认为四妙勇安汤活性部位可能通过其加速脂质的代谢及抑制炎性反应的机制降低载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠血清TC、三酰甘油水平，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成。许颖智等[40]实验结果显示，四妙勇安汤能够抑制动脉粥样硬化斑块内MMP-9和核因子-κB的高表达，从而抑制斑块内及纤维帽部位的基质降解。

2.4 抗凝作用 现代研究表明，心血管疾病的发生基础为血小板过度聚集、高血液黏稠度、凝血活性增强、血栓等。中医学认为血瘀贯穿心系疾病的始终。陈真等[41]研究结果表明，四妙勇安汤提取物具有明显的抗凝、抑制血栓形成的作用。郭海军等[42]进一步证实了临床上将四妙勇安汤用于深静脉血栓等血管疾病的有效性。

3 小结与展望

随着社会的飞速发展，人民生活水平的显著提高，伴随而来的饮食不节、作息不规律、情志失调等因素易使邪毒入侵心脉，致使心脉不畅，瘀毒阻滞脉络，日久郁而化热，使脏器损害，导致冠心病、动脉粥样硬化、高血压、急性冠脉综合征等多种心系疾病。近年来根据“异病同治”的辨证论治思想，四妙勇安汤在心血管疾病中的应用报道屡见不鲜，打破了其为外科专用方剂的传统用药思路。许多学者进行了大量的临床及实验研究，确定了其通过抗炎、抗动脉粥样硬化、促进血管新生等作用对心血管疾病的确切治疗效果，但四妙勇安汤对心血管疾病的作用机制尚未完全清楚。因此，进一步深入研究四妙勇安汤在治疗心血管疾病中的各种作用机制，将会为心血管疾病的临床治疗提供可靠的理论依据。