临床药师参与1 例泛耐药肺炎克雷伯菌肺部并血流感染的治疗实践与分析

刘秀珍，刘建军 ，梁 培，代文婷 ，张正升 ，李俊峰

（1. 安徽省合肥市第二人民医院，安徽 合肥 230000； 2. 南京鼓楼医院，江苏 南京 210000）

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）是致院内感染高死亡率的耐药菌之一，尤其CRKP 引起的菌血症，如不能及时选择有效的抗感染方案，死亡率将大幅升高。头孢他啶阿维巴坦适用于治疗确定或高度怀疑的该药敏感细菌所致感染，治疗CRKP 应谨慎选择有效药物。本研究中，1 例外伤后CRKP 肺部感染并血流感染患者应用多黏菌素B 治疗效果欠佳，后在临床药师干预下，根据CRKP 耐药基因型鉴定更换为头孢他啶阿维巴坦治疗，效果较好。现报道如下。

1 临床资料

患者，男，62 岁，体质量指数 22.49 kg ／m2。因“高处坠落致胸部多处损伤13 d，发热5 d”入院。

现病史：患者 13 d 前（2019 年 5 月 7 日）从高处坠落致胸部多处损伤，当时神志清楚，送当地医院就诊，当时可见右颈部血肿，右侧胸壁塌陷，可及骨摩擦音，压痛阳性，右下肺叩诊浊音，双肺呼吸音粗，右腕关节受限，外院CT 示，第7 颈椎右侧横突、右侧肩胛骨、右侧多发肋骨骨折，右侧胸腔积液，右侧少量气胸、皮下积气，右桡骨远端粉碎性骨折，右腕三角骨骨折。遂于当日在当地医院行开胸止血术＋肺叶部分切除术＋肋骨切开复位内固定术＋胸腔闭式引流术，术后予气管切开呼吸机辅助通气，大量输注血制品及人血白蛋白扩容、亚胺培南西司他丁（1 g，每 8 h 1 次）联合利奈唑胺（600 mg，每12 h 1 次）静脉滴注抗感染等治疗。5 d 前（2019 年 5 月15 日）患者突发高热，体温最高达39 ℃，加用替加环素（100 mg，每12 h 1 次）静脉滴注联合抗感染等治疗，患者仍有高热。1 d 前（2019 年 5 月 19 日）胸部 CT 示两肺炎症、渗出，右肺部分不张，血培养及伤口分泌物培养试验结果呈阴性，痰培养结果示肺炎克雷伯菌（＋＋＋），均耐药（无替加环素、多黏菌素B 药敏试验结果）。2019 年5 月 20 日，患者高热达 39.9 ℃ ，伴有明显心率增快，血压降低，尿量减少，转至我院重症监护室（ICU）治疗。

既往史：无特殊。

体格检查：体温 39.9 ℃ ，心率 100 次 ／分，呼吸频率 20 次 ／ 分 ， 血 压 105 ／ 67 mmHg[ 去 甲 肾 上 腺 素0.15 μg ／（kg·min）持续静脉泵入]，神志昏迷，平车推入病房，气管切开，呼吸机辅助呼吸，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音减弱，两肺无干湿性罗音及哮鸣音，右胸壁见10 cm 长手术切口，胸腔闭式引流在位、畅；腹平坦，软，轻压痛，无反跳痛。

辅助检查：血常规示白细胞计数（WBC）16.8 ×109／L，中性粒 细胞占比（NEUT% ）78.2% ；血气分析示 pH 7.32，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）33 mmHg，动脉血氧分压（PaO2）121 mmHg，Na＋142 mmol／L，K＋3.15 mmol／L，碱剩余(BE)4.6 mmol／L，血红蛋白（Hb）10.7 g ／dL，乳酸（Lac）1.0 mmol／L；生化全套示天门冬氨酸氨基转移酶（AST）81.8 U ／L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）90.2 U ／L，总 胆 红 素 （TBiL）9.2 μmol ／ L， 直 接 胆 红 素 （DBiL）5.3 μmol／L，血尿素氮（BUN）17.9 mmol／L，血清肌酐（SCr）152 μmol／L；降钙素原（PCT）3.53 ng ／mL；胸部CT 示两肺炎症、渗出，右肺部分不张。

转入诊断：重症肺炎；多发性损伤；急性肾损伤（KDIGO 分期 2 期）。

2 治疗经过

入ICU 后继续予呼吸机辅助呼吸，替加环素100 mg ＋ 0.9% 氯化钠注射液（NS）100 mL 静脉滴注，每12 h 1 次；亚胺培南西司他丁1 g ＋NS 100 mL 静脉滴注每 8 h 1 次；万古霉素 0.5 g ＋ NS 100 mL 静脉滴注（输注 1 h），每 12 h 1 次；卡泊芬净 50 mg（首剂负荷 70 mg） ＋NS 100 mL，每日1 次联合抗感染治疗，行床边支气管镜检查，并在用药前送血培养、肺泡灌洗液培养。第3 天（2019 年5 月 22 日），血培养危急值回报革兰阴性菌，PCT 5.68 ng ／mL，血 G 试验及 GM 试验结果呈阴性，痰GM 试验结果呈阴性，使用多黏菌素B 100 万U（首剂负荷 150 万 U） ＋ NS 100 mL 静脉滴注（输注 2 h），每 12 h 1 次，联合替加环素抗感染治疗，停用其他抗感染药物。第 4 天（2019 年 5 月 23 日），血培养示肺炎克雷伯菌，对多黏菌素B 敏感，替加环素中介，余耐药[亚胺培南最低抑菌浓度（MIC）≥16 mg ／L]；痰培养肺炎克雷伯杆菌（＋＋＋），药敏试验结果同血培养。第7 天(2019 年5 月26 日)，SCr 148 μmol ／ L，尿肌酐(UCr)1 819 μmol ／ L，12 h 尿量 1.98 L。第 8 天（2019 年 5 月 27 日），体温38.8℃，WBC17.7×109／L，NEUT%90.6%，PCT16.1ng／mL，血培养连续4 次结果均为CRKP，且疗效欠佳。临床药师建议鉴定肺炎克雷伯菌耐药基因型。当天回报肺炎克雷伯菌耐药基因鉴定结果为KPC－2 表型。临床药师建议改用头孢他啶阿维巴坦1.25g ＋NS 100 mL 静脉滴注（输注2 h），每8 h 1 次，停用其他抗菌药物，医师接受建议。第 11 天（2019 年 5 月 30 日），体温 36.8 ℃ ，WBC 8.1 × 109／ L， NEUT% 85.6% ， SCr 107 μmol ／ L， PCT 2.3 ng／mL，CRP 75.9 mg／L，送血培养。第 15 天（2019 年6 月3 日），血培养回报阴性，患者体温正常，NEUT%89.6%，PCT 1.8 ng／mL，SCr89 μmol／L，UCr2 032 μmol／L，12 h 尿量 2.11 L。调整头孢他啶阿维巴坦剂量 2.5 g ＋NS 100mL 静脉滴注（输注 2h），每 8h1 次。第 23 天（2019 年6 月11 日），患者的感染被控制，停用头孢他啶阿维巴坦，转回当地医院继续治疗。

3 药师参与药学监护经验

3.1 多黏菌素B 治疗CRKP 肺部合并血流感染疗效欠佳原因分析

对于 CRKP 感染（产 KPC 酶）的治疗，根据 2018 版《桑福德抗微生物治疗指南》[1]，推荐首选方案为头孢他啶阿维巴坦或美罗培南万巴巴坦；备选方案为美罗培南＋ 多黏菌素 B。BASSETTI 等[2]研究指出，CRKP 血流感染当美罗培南 MIC≤8 ～16 mg ／L 时，推荐使用美罗培南＋替加环素＋多黏菌素／庆大霉素／磷霉素，或头孢他啶阿维巴坦单药治疗；当美罗培南 MIC ＞8 ～16 mg／L时，推荐使用替加环素＋多黏菌素＋磷霉素／庆大霉素，或头孢他啶阿维巴坦单药治疗。患者深部痰培养（2 次）、血培养（连续4 次）结果均为多重耐药的肺炎克雷伯菌，判断该次感染病原菌为CRKP。本例患者CRKP对亚胺培南的 MIC≥16 mg／L，结合药敏试验结果调整抗感染方案为多黏菌素B 联合替加环素。治疗5 d 后患者仍高热，血常规和其他感染指标无改善。据报道，多黏菌素B 在有危险因素时可能导致疗效欠佳[3－7]包括：1）脓毒症休克、多脏器衰竭、入住ICU 死亡率高于其他疾病组；2）多黏菌素B 脂溶性较高，组织分布广泛，但在肺组织中浓度较低；3）单独用药可能诱导耐药产生，造成治疗失败；4）多黏菌素B 在治疗危重患者时低剂量组（1 × 106U ／d）相对高剂量组（3 × 106U ／d）死亡率更高。5）多黏菌素异质性耐药可能导致治疗失败。结合该患者分析多黏菌素B 联合替加环素治疗CRKP 疗效欠佳原因为：1）该患者存在肾功能不全；2）痰培养及血培养均为 CRKP，血流 CRKP 考虑来源于肺部，多黏菌素 B 组织分布广泛，但在肺组织中分布不良、浓度较低，导致疗效欠佳；3）多黏菌素B 异质性耐药不能排除情况下，每日2 ×106U 剂量可能不足；4）在治疗过程中可能产生了新的感染，有待进一步培养、明确。基于以上危险因素的存在，导致多黏菌素B 治疗该患者CRKP肺部并血流感染疗效欠佳。

3.2 调整抗感染方案为头孢他啶阿维巴坦

患者多黏菌素B 联合替加环素抗感染5 d 后，治疗效果欠佳。临床药师建议对肺炎克雷伯菌耐药基因型鉴定，回报鉴定结果为KPC －2 表型。有研究显示，头孢他啶阿维巴坦为第一个非 β 内酰胺类β 内酰胺酶抑制剂，可以抑制 KPC 酶尤其是 KPC －2、多数 OXA－48酶、APC 酶，但对产金属 β － 内酰胺酶（MBLs）无效[8－9]。头孢他啶阿维巴坦作为CRE 感染的挽救治疗药物，尤其是CRKP 产KPC－2 酶可选择该药。同时根据2018 版《桑福德抗微生物治疗指南》[1]及CRKP 专家观点[2]，产KPC 酶的肠杆菌科可选择头孢他啶阿维巴坦单药治疗。临床药师推荐头孢他啶阿维巴坦单药治疗该患者肺部及血流感染 CRKP（KPC － 2 表型）。

3.3 头孢他啶阿维巴坦剂量的确定

头孢他啶24 h 内有80% ～90%以原形通过肾脏排泄，肾脏损害可导致头孢他啶半衰期显著延长。同时在肾脏损伤情况下，阿维巴坦清除显著减少，从而增加其系统的保留量。因此在肾脏损伤时需调整药物剂量，根据用药前肾功能计算肌酐清除率(CCr)为33.58 mL／min，建议使用剂量为 1.25 g，每 8 h 1 次，静脉滴注（输注2 h）。入院第 15 天 (2019 年 6 月 3 日 )，临床药师根据CCr 66.48 mL ／min 建议头孢他啶阿维巴坦剂量调整为2.5 g，每 8 h 1 次。

3.4 药学监护

该患者因CRKP 导致的血流感染多次更换治疗方案，故对抗感染药物的使用进行药学监护至关重要。患者重症感染、急性肾功能损伤，应定期复查肝、肾功能和血小板计数。肾毒性是多黏菌素B、万古霉素常见不良反应，治疗中已根据肾功能给出个体化治疗方案；替加环素代谢缓慢，半衰期长，可能导致肝损伤和血小板减少；另外，利奈唑胺引起的骨髓抑制和亚胺培南西司他丁钠引起的中枢神经系统不良反应同样需关注。其次，治疗期间注意控制药物滴注速率，万古霉素的“红人综合征”、多黏菌素的神经毒性均由滴注速度过快引起，而头孢他啶阿维巴坦慢输注（输注2 h）可发挥更好的抗感染作用。最后，关注患者是否有腹泻症状，因患者使用抗菌药物时间长，可能有难辨梭状杆菌感染。

3.5 小结

CRKP 血流感染病情危重、死亡率高，抗菌药物选择压力大，临床药师多通过改变给药方式、给药剂量或联合用药控制感染，且多黏菌素B 仍为临床的重要选择[10－11]。但目前多黏菌素异质性耐药、剂量不足等原因可导致疗效不佳。本案例中临床药师在多黏菌素B 疗效不佳后积极进行CRKP 耐药性评估，并根据患者病情、药代动力学特点等分析可能的原因。同时结合患者耐药基因型二代测序结果，重新调整抗感染方案，选择对CRKP 产KPC－2 酶有抑制作用的头孢他啶阿维巴坦，有效控制了感染。