微生态制剂在呼吸系统疾病的研究进展及其在新冠肺炎中的应用价值

赵紫楠，金鹏飞，李可欣，田 超，胡 欣*

(1 北京医院药学部 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2 北京医院临床试验研究中心，北京 100730；3 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045)

近年来，微生态制剂逐渐被广泛应用于临床，其在呼吸系统、消化系统等多个系统疾病中的使用备受关注。2019年12月，新冠肺炎(COVID-19)疫情暴发后，有专家指出，此次COVID-19疫情的危重症患者多有肠道菌群紊乱情况，易引起细菌继发感染，甚至导致死亡。调节肠道微生态对于应对此次疫情很有帮助。微生态制剂是否可以预防和(或)治疗COVID-19成为社会关注的热点。本文通过对微生态制剂在呼吸系统疾病中的作用机制、研究进展和现有临床循证证据进行系统综述，为其在COVID-19中的应用提供该类药物的临床获益与风险证据，探索其在COVID-19治疗中的价值。

1 肠道菌群

肠道中含有丰富的肠道微生物及由宿主和菌群产生的代谢物。肠道细菌的总量可达100万亿，菌群的总质量可达1.5 kg，已知的肠道定植菌可达数千种[1-2]。根据肠道菌群与宿主的关系，可分为共生菌、条件致病菌和致病菌3类。肠道菌群在维持机体健康方面发挥着重要的作用。宿主依靠肠道菌群增加用于消化和代谢的酶，肠道菌群通过厌氧发酵产生与宿主不同的代谢产物。宿主与肠道菌群间黏膜的单层上皮细胞允许菌群代谢物透过，从而与宿主细胞相互作用，进而影响免疫反应和疾病的发展[3]。

1.1 肠道菌群与呼吸系统疾病之间的关系

肠道和呼吸道均属于黏膜免疫系统，虽然环境和功能不同，但具有相同的胚胎起源，具有结构相似性。肠与肺之间的相互作用，可能是微生物、代谢产物和游离的免疫细胞动态介导的结果[4]。

既往理论认为，肺部不存在微生物。即使在肺部检测到细菌DNA，也被认为是技术污染。然而，随着细菌培养条件和二代测序技术的发展，已经推翻了肺部无菌的陈旧观点。大量研究表明，健康人的肺部含有很低量的微生物群，目前已鉴定出肺部的主要6种菌属为普雷沃菌属(Prevotella)、链球菌属(Streptococcus)、韦氏杆菌属(Veillonella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)和奈瑟菌属(Neisseria)。

1.2 肠-肺轴

肠道和肺部通过微生物、免疫功能相互影响、双向调节的途径称为肠-肺轴[5]。健康状态下的肺部，存在着一种微生物“迁入迁出”的稳态平衡，当患上呼吸系统疾病后，气道菌群的平衡会被打破。相关研究表明，肠道菌群可通过肠-肺轴影响呼吸道病毒和细菌感染性疾病的发生与发展[6]。目前研究认为，肠-肺轴之间主要通过可溶性微生物组分和代谢物的循环运输，包括脂多糖、短链脂肪酸和脱氨基酪氨酸等[7]。此外，肠道菌群的改变能够影响宿主抗体反应和病毒特异性CD4+T细胞、CD8+T细胞的功能，还能通过适当激活炎症细胞因子分泌，在呼吸道黏膜的免疫调节中发挥作用[8]。故当前研究表明，肠道菌群及其代谢产物对呼吸系统疾病可起到免疫保护的作用[9-10]。

2 微生态制剂与益生菌

微生态制剂是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备而成，具有维持或调整微生态平衡、防治疾病和增进宿主健康的作用。益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂。依据菌株的来源和作用机制，可分为原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂。原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，如双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌等；共生菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，如芽孢杆菌、酪酸梭菌、枯草杆菌等；真菌制剂为布拉酵母菌，有其独特的作用机制[11]。目前，微生态制剂已逐渐被临床所认识，特别在儿科中的应用较为广泛。国内外多项循证指南和专家共识均肯定了微生态制剂在临床不同领域的应用[12-15]。

2.1 益生菌与呼吸系统疾病

研究显示，益生菌可以增强机体的抗病原微生物和免疫保护能力。其可能与益生菌可加强短链脂肪酸激活炎症小体、上调白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-10(IL-10)的表达相关[16]。短链脂肪酸通过激活适应性免疫应答提高机体对病原微生物及其他病原体的清除能力，实现抗病原微生物免疫的正向调节[17-19]。肠道菌群还能通过模式识别受体调节参与炎症反应的基因表达以及抗菌肽的产生[19]。在使用益生菌进行干预方面，目前研究较多的为乳酸菌(Lactobacillus)和双歧杆菌(Bifidobacterium)，其在呼吸道病毒感染动物模型中的保护作用已被充分证实[7]。近年来，多项研究从肠道菌群和微生态制剂的角度出发，探索其与呼吸系统疾病如病毒性肺炎[20-21]、细菌性肺炎[9,22]、支气管哮喘[23-24]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[25-26]等的预防与治疗的相关性。

2.2 益生菌在呼吸系统疾病中的临床应用

2.2.1益生菌与肺炎

肺炎特别是重症肺炎患者常出现菌群紊乱、免疫功能低下等并发症。研究表明，益生菌制剂可有效调节肺部感染患者的肠道菌群，建立正常共生菌落，减轻潜在致病微生物对肠道的侵袭，降低局部病灶炎症反应及肠源性疾病发生率[9,27]。已有研究证实，益生菌可改善肺炎患者特别是老年重症患者的肺功能，其原因可能与益生菌制剂能有效减轻患者肠道局部炎症反应、减少炎症因子随血液循环进入肺脏，进而减轻肺毛细血管及肺泡损伤有关[28-29]。

机械通气是利用呼吸机维持气道通畅的抢救手段，可有效改善重症肺炎伴呼吸衰竭患者的血氧饱和度。呼吸机相关性肺炎是机械通气常见的并发症，严重威胁患者生命。多项研究显示，对于需要机械通气的患者，特别是老年人和儿童，早期进行益生菌治疗可有效预防呼吸机相关性肺炎的发生，降低机械通气患者继发感染的风险[29-32]。

2.2.2益生菌与支气管哮喘

通过益生菌的免疫调节作用，治疗和预防支气管哮喘的效果尚存在争议[33]。目前，用于研究治疗支气管哮喘的益生菌主要包括加氏乳杆菌A5(LactobacillusgasseriA5)、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌以及丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)[34]。部分研究显示，使用益生菌可显著改善患儿的肺部功能和哮喘症状，疗效明显优于传统疗法，且复发率低，值得临床推广应用[35-36]。但也有研究表明，益生菌没有显示出对哮喘患者预防和治疗的显著优势[37-38]。

2.2.3益生菌与COPD

胃肠功能障碍与衰竭是COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者常见的严重并发症，显著影响治疗效果及预后。COPD患者肠道益生菌群明显少于正常人，且肠道微生态失衡与AECOPD发生率相关[39]。研究显示，益生菌辅助治疗AECOPD可促进胃肠功能恢复、降低血清D-乳酸和内毒素水平、减轻肠黏膜通透性、减轻内毒素血症，对AECOPD患者有一定效果，且安全性良好[40-41]。

2.3 益生菌在其他疾病方面的临床应用

除呼吸系统疾病外，益生菌在急慢性腹泻[42]、小儿轮状病毒性肠炎[43-44]、抗生素相关性腹泻[45-46]、乳糖不耐受[47]、新生儿坏死性小肠结肠炎[48]、功能性胃肠道疾病[49-50]、肝脏疾病[51-52]、过敏性疾病[35,53-54]、胃溃疡[55]、糖尿病、心血管疾病[56-57]、肿瘤[58-59]等领域均有一定的临床研究进展。

2.4 益生菌在COVID-19中应用的合理性

在国家卫生健康委员会与国家中医药管理局2020年1月27日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》(简称“诊疗方案”)中，肠道微生态的平衡被纳入治疗措施的一部分[60]。直至2020年3月4日更新的第七版诊疗方案，益生菌这一治疗药物得到保留[61]。诊疗方案指出，对于重症、危重症病例，可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。危重症患者肠道微生态系统中共生菌群的平衡破坏，易出现继发感染；还可因肠道细菌移位，导致内源菌机会感染[62]。根据钟南山院士研究团队发表的一篇针对1099例COVID-19患者临床特点分析的结果显示，重病患者腹泻发生率高于非重病患者[5.8%(10/173)比3.3%(31/926)]，达到复合终点(入住重病监护病房、使用人工呼吸机或死亡)的患者腹泻发生率高于未达到复合终点的患者[6.0%(4/67)比3.6%(37/1032)]，但均无统计学差异。Wang等[63]近期发表的论文中纳入了138名COVID-19患者，结果显示入住ICU患者中16.7%(6/36)有腹泻。可见，对于COVID-19患者，益生菌可能成为临床应用的选择[64]。据报道，在COVID-19腹泻患者的粪便中可检测出新型冠状病毒(nCoV-19)[65]。目前，尚无证据证明益生菌可对nCoV-19产生直接的作用，但其可以帮助患者特别是重症患者预防继发感染、调节菌群紊乱、提高免疫功能。根据既往益生菌在其他肺部疾病和其他系统疾病中应用的临床经验，其在COVID-19中的应用有一定合理性。

3 结论

综上，现有证据已证实微生态制剂在非COVID-19、支气管哮喘、COPD等呼吸系统疾病和消化系统、肝脏系统等疾病中应用有较好的有效性与安全性。根据已有经验，微生态制剂可帮助患者特别是重症患者预防继发感染、调节菌群紊乱、提高免疫功能，其在COVID-19中的应用有一定合理性，但其对nCoV-19的直接作用尚缺乏临床证据。