银屑病相关microRNA的研究进展

苏芳，刘玮，丁英洁

（1.沈阳市第七人民医院，辽宁沈阳110003；2.空军特色医学中心，北京100037）

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、炎症性、免疫性、系统性疾病。目前银屑病确切病因尚未完全清楚，遗传、免疫及环境因素引起免疫系统的异常调节在银屑病的发病机制中起了重要作用。近年来，研究发现多种微小RNA（microRNA，miRNA）在银屑病皮损和血浆中异常表达，不同的miRNAs及其靶基因可通过不同的信号传导通路参与银屑病的发生发展。本文将银屑病相关miRNAs的研究进展进行综述。

1 miRNA概述

miRNA属于内源性长度约18～25个核苷酸的小分子非编码RNA。1993年，AmBros实验室和Ruvkun实验室在秀丽新小杆线虫（C.elegans）中发现第一个miRNA分子lin-4，2000年，Ruvkun实验室又发现另一个miRNA分子let-7，并证实其对线虫幼虫胚胎细胞发育有时序性调控作用[2-3]。随后，miRNA在人类、植物、绿藻、病毒中均有发现。成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA。miRNA通过其种子序列（Seed region）5′端2-8位核苷酸序列与靶mRNA的3′UTR，（有时是5′UTR[4]或编码区[5]）互补靶序列完全或部分匹配，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻断靶mRNA的翻译[6]。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNAs也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过1个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNAs的组合来精细调控某个基因的表达。近年来研究表明miRNAs参与许多细胞过程的调控，包括细胞分化、增殖、凋亡和代谢、体内平衡、信号转导等生理过程[7-8]和自身免疫、炎性反应及肿瘤的发生、发展等病理过程[9]。

2 miRNA与银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，全世界发病率约2%～3%[10]，给患者带来严重的身体和心理痛苦及损伤，并对患者的生活质量产生不利影响[11]。目前银屑病确切病因尚未完全清楚，遗传、免疫及环境因素引起免疫系统的异常调节在银屑病的发病机制中起了重要作用。近年来研究发现多种miRNAs在银屑病皮损和血浆中异常表达，不同的miRNAs及其靶基因可通过不同的信号传导通路参与银屑病的发生发展。

2.1 银屑病中异常表达的miRNA

2.1.1 miR-203 miR-203是与皮肤及角质形成细胞相关的特异性miRNA。miR-203在银屑病患者皮损中显着上调，细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）3是miR-203的靶基因之一，是信号传导与转录激活因子（STAT）3信号通路的负调控因子，在细胞生长和分化中起重要作用。STAT3信号通路是银屑病的发生和发展机制中的关键参与者，STAT3信号通路持续性激活，释放炎性因子，导致炎性细胞的浸润和斑块形成[12]。体内和体外实验证明，白细胞介素（IL）-17可诱导血管内皮生长因子（VEGF）分泌，促进血管生成，血管生成是银屑病的重要病理特征。miR-203可通过直接结合SOCS3的3'UTR并促进SOCS3 mRNA的降解来抑制SOCS3的表达，从而激活JAK2/STAT3信号通路并参与调节IL-17介导的VEGF分泌，因此针对STAT3及其上游激活剂JAK2的小分子靶向药物也为银屑病提供潜在治疗策略[13-14]。

2.1.2 miR-125b miR-125家族可进一步分为hsa-miR-125a、has-miR-125b亚家族。已发现miR-125a位于19q13，miR-125b位于染色体11q2[15]。研究表明：在银屑病患者的皮损中可观察到miR-125b表达下调，miR-125b以肿瘤坏死因子（TNF）-α为靶点，其表达下调导致TNF-α通路细胞骨架调节蛋白fascin转录翻译增加，参与炎性反应[16]。此外，miR-125b可通过调节成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的功能来调节角质形成细胞的增殖和分化，并且miRNA125b的表达水平与FGFR2和TNF-α 表达负相关[17]。

2.1.3 miR-146a/b 在银屑病患者皮损中miR-146a的表达上调，TNF受体相关因子（TRAF）-6和IL-1受体相关激酶（IRAKI）是miR-146a的靶基因，参与TNF-α信号通路，促进银屑病的炎性反应[17-18]。在人类皮肤及小鼠模型中发现miRNA-146a参与调节与IL-17相关炎症性皮肤病，并且还参与TNF-α信号传导途径[18]。在最近的一项研究中，Hermann等[19]发现miRNA-146b及miRNA-146a在银屑病患者的皮损中表达上调，miR-146b可抑制银屑病相关的miR-146a靶基因和角质形成细胞的增殖。此研究还发现FERMT1是miR-146a的直接靶点，前者与角质形成细胞过度增殖相关。因此，银屑病中miR-146a和miR-146b的表达增加可能是银屑病中角质形成细胞增殖的潜在机制。

2.1.4 miR-99a 在银屑病患者皮损角质形成细胞中miR-99a的表达下调，胰岛素样生长因子1型受体（IGF-1R）是 miR-99a的直接靶点[20]。miR-99a与IGF-1R相互调节，影响角质形成细胞的增殖和分化。miRNA-99a靶向IGF-1R mRNA 3'非翻译区（3'UTR），降低IGF-1R的蛋白水平，从而抑制角质形成细胞增殖。IGF-1R信号传导可以上调miR-99a的表达，从而下调IGF-1R的表达，促进角质细胞分化[21]。

2.1.5 miR-155 miR-155在银屑病皮损中表达上调[22]。银屑病被认为是一种Th1型细胞异常的疾病，IL-4是Th2细胞表型的特征细胞因子，miRNA通过降低IL-4的表达，促进CD4+T细胞向Th1细胞分化，造成Th1/Th2的失衡，继而导致免疫功能的异常[23]。在角质形成细胞中，miR-155由TNF-α和干扰素（IFN）-γ诱导，通过正反馈，miR-155增加TNF-α的产生[22-23]。miR-155可靶向磷酸酶和张力蛋白同源物，后者可抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/α-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）信号传导，这是一条与银屑病炎症相关的新的信号通道[24]。García-Rodríguez等[25]研究发现，在银屑病患者外周血单核细胞中miR-155的表达水平与患者银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分呈正相关，并且经甲氨蝶呤治疗后，随着PASI评分的下降，miR-155的表达亦下降。

2.2 其他miRNA Li等[26]研究发现miR-150在银屑病皮损中低表达，缺氧诱导因子（HIF）-1α和VEGF-A在银屑病皮损中高表达，与miR-150的表达呈负相关。miR-150通过直接结合HIF-1α和VEGF-A的3'UTR调节HIF-1α和VEGF-A的表达，抑制角质形成细胞的增殖，提示miR-150，HIF-1α和VEGF-A可能作为银屑病诊断标志物及治疗新靶点。Fu等[27]发现在银屑病患者CD4+T细胞中miR-138的表达降低，诱导与runt相关的转录因子3（RUNX3）表达增加。在CD4+T细胞中转录miR-138激活剂，通过抑制RUNX3的表达，调节Th1/Th2平衡，参与银屑病的发病。Lovendorf等[28]发现在银屑病患者的PBMCs中miR-223和miR-143显著上调，并与PASI评分显著相关。因此认为银屑病患者PBMCs中miR-223和miR-143表达的变化可能是银屑病疾病活动的新型标志物。Jiang等[29]研究发现miR-122-5p在寻常型银屑病皮损以及IL-22刺激后的皮肤角质形成细胞中均表达上调。Wu等[30]研究发现miR-210在银屑病患者CD4+T细胞及银屑病皮损中高度表达，是HIF-1α和炎性细胞因子转化生长因子（TGF）-β和IL-23的下游靶点，通过抑制信号转导和STAT6和酪氨酸蛋白激酶（LYN）促进Th17和Th1细胞分化并抑制Th2细胞分化，从而引银屑病外周血和皮肤的免疫失衡和炎性反应。Wu等[31]将咪喹莫特乳膏（IMQ）应用于let-7bTG（角质形成细胞特异性let-7b过表达小鼠），结果发现，与对照组相比，let-7b抑制棘层增厚并通过IMQ治疗降低疾病严重程度。进一步的研究表明let-7b在体内和体外促进角质形成细胞的分化，并发现IL-6是let-7b的靶基因。在银屑病中，IL-6的高表达水平导致（p-ERK1/2）的活性增加。高水平的let-7bTG转基因表达抑制IL-6表达并导致角质形成细胞分化增加。此外，let-7b也是银屑病角质形成细胞中ERK信号传导途径的上游负调节物。

总之，近年来已发现大量miRNAs参与银屑病发病不同环节并发挥调控作用，部分调控机制尚不明确，需要大量数据来支持miRNA的基因表达数据库。近期有报道认为银屑病发生发展中存在一个不平衡的miRNA轴，提出在银屑病中多个差异表达的miRNAs可能形成一个“调控网络轴”共同促进银屑病发生发展[21]，例如：在银屑病皮损中，miR-31和miR-203的过表达伴随着miR-99a和miR-125b的下调，形成不平衡的miRNA轴，其在调控银屑病角质形成细胞的增殖和分化中起关键作用。此外，炎性因子与这种不平衡的miRNA轴之间的相互作用进一步促进了银屑病的发病。银屑病中miRNA表达的显著变化，其中一些可能成为疾病生物标志物和治疗靶点，这也说明miRNA对银屑病发病机制、诊断、治疗及预后的重要性，这将为银屑病的研究开辟一条新方向。