益母草注射液临床联合用药研究进展Δ

刘莹莹，吴嘉瑞，郭思宇，贾姗姗，王郝嘉，张景媛，李佳霖

(北京中医药大学中药学院，北京 102488)

益母草为唇形科植物益母草LeonurusjaponicusHoutt.的新鲜或干燥地上部分，具有活血调经、利尿消肿和清热解毒之功效，主治月经不调、痛经经闭、恶露不尽、水肿尿少和疮疡肿毒[1]；还可用于产后瘀阻及胎漏难产等证，是治疗妇科疾病的要药，有“血家圣药”之称[2]。益母草注射液是从益母草单味药材中提炼有效物质制成的纯中药制剂，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》[3]；其有效成分为益母草总生物碱，其中盐酸水苏碱和盐酸益母草碱是较为明确的能调节子宫活动的有效成分[4]。临床上，益母草注射液被广泛用于妇产科疾病的治疗，包括产后子宫复旧和产后出血等[5]；该药具有双向调节子宫活动及双向调节凝血系统的作用，对其缩宫止血作用的临床研究较多[6-8]。益母草注射液与不同药物联合应用可以增加疗效，减少联合用药的剂量，减少不良反应的发生，扩大其应用范围。本研究系统整理益母草注射液临床联合用药的文献并进行综述，希冀为益母草注射液的临床合理应用提供借鉴与参考。

1 益母草注射液与卡前列甲酯栓联合应用

卡前列甲酯栓是前列腺素F2α类似物，为快速有效的子宫收缩剂，可使子宫平滑肌强而协调地收缩[9]。其给药方式有经口、直肠和阴道给药，半衰期为0.5 h，作用时间可达6～9 h[10-11]。不同研究者对益母草注射液(对照组1)、卡前列甲酯栓(对照组2)、卡前列甲酯栓联合缩宫素注射液(对照组3)以及益母草注射液联合卡前列甲酯栓(研究组)等治疗产后出血和子宫复旧进行了研究[10，12-17]。朱婷等[10]经统计学分析得出，对照组1与研究组分娩患者术中及产后24 h出血量的差异有统计学意义(P<0.05)，研究组方案防治产后出血的疗效更好，能有效减少术中及产后24 h出血量，使子宫收缩强度和时间增加；且研究组患者给予卡前列甲酯栓前后收缩压与舒张压的差异无统计学意义(P>0.05)，表明益母草注射液与卡前列甲酯栓联合应用不增加不良反应。井晓莉等[12]的研究结果表明，对照组2与研究组自然分娩患者的第三产程时间、产后2 h出血量及产后出血发生例数的差异均有统计学意义(P<0.01)；对照组2、研究组患者产后出血发生率分别为13.5%、1.7%，提示研究组方案对产后出血情况有较好的治疗作用；两组患者给药前后血压、脉搏变化及给药后症状比较结果显示，研究组方案不增加不良反应。岳涛等[13]将100例多胎妊娠患者采用随机非等分方法分为研究组和对照组3，结果表明，研究组方案降低术中和术后出血量的效果更显著，两组患者术后血红蛋白水平降低程度的差异有统计学意义(P<0.05)，表明研究组方案防治术中、术后出血安全、有效。倪金莲等[14]研究了180例双胎妊娠经剖宫产术分娩患者的用药情况，其中，联合组患者使用卡前列甲酯栓、益母草注射液和缩宫素治疗，对照组患者单纯使用缩宫素治疗，观察指标包括术中、术后2 h、术后2～24 h及24 h总出血量、产后出血发生率，结果表明，联合用药有良好的协同作用。俞秋珍[15]对研究组方案与对照组1方案进行研究，观察指标为产后2、6 h出血量和第三产程时间，结果表明，研究组方案可以更有效地减少产后出血量和缩短第三产程。陈心等[16]研究了对照组1、对照组2和研究组阴道分娩者产后2、24 h出血量及第三产程时间，结果显示，研究组方案对减少产后出血量和缩短第三产程时间的效果优于其他两组；不良反应发生率由低至高依次为研究组(1.5%)<对照组1(4.0%)<对照组2(7.9%)，表明研究组方案可减少不良反应的发生。冯可几等[17]观察了对照组1和研究组行剖宫产术高危妊娠患者的出血情况、术后肛门排气时间及子宫复旧情况，结果表明，研究组方案能更有效地减少术中及术后出血量，缩短术后肛门排气时间，降低术后1、3 d的宫底高度，对子宫复旧有促进作用，提示研究组方案对治疗高危妊娠行剖宫产术患者的疗效较好。卡前列甲酯栓给药方便，通过黏膜吸收进入循环系统，可直接到达作用部位[12]。益母草注射液与卡前列甲酯栓联合应用具有较好的缩宫止血作用，对预防和治疗产后出血、子宫复旧有较好疗效，可缩短第三产程。

2 益母草注射液与缩宫素注射液联合应用

缩宫素注射液为多肽类激素子宫收缩药，可选择性兴奋子宫平滑肌，增强子宫收缩；该药起效快，肌内注射后3～5 min起效，作用时间长达0.5～1 h[18]。子宫平滑肌对缩宫素的敏感性受体内雌激素和孕激素水平的影响，妊娠子宫对缩宫素的敏感性存在个体差异[19]。不同研究者对益母草注射液(对照组1)、缩宫素注射液(对照组2)、缩宫素注射液联合卡前列甲酯栓(对照组3)以及益母草联合缩宫素注射液(研究组)治疗产后出血和子宫复旧进行了研究[20-30]。林建华等[20]研究了对照组1、对照组2和研究组行剖宫产术患者的出血情况，结果显示，研究组患者产后出血发生率(11.1%)低于对照组1(32.0%)和对照组2(18.8%)，研究组患者产时出血量、产后24 h总出血量以及血红蛋白水平降低程度均明显低于其他两组，差异均有统计学意义(P<0.01)，提示研究组所用药物有良好的协同作用，治疗剖宫产术出血的效果更好。林建华等[21]还研究了上述三组经阴道分娩患者不同时段的产后出血和子宫复旧情况，通过全数据分析集(FAS)与符合方案数据集(PPS)分析发现，研究组患者有出血量最少和产后出血发生率最低的趋势，且研究组患者产时子宫收缩情况优于对照组1，可推测研究组方案治疗经阴道分娩出血和子宫复旧的效果更好。有研究统计了对照组2和研究组行剖宫产术患者分娩中3个阶段的失血量，结果显示，研究组方案更显著地降低了剖宫产结束至产后2 h、产后2～24 h的总失血量，提示联合用药防治产后出血安全、有效[22]。金雪芳等[23]观察了对照组2和研究组行剖宫产术患者术中及产后2 h出血量、产后出血病例数和子宫复旧情况，结果表明，研究组方案能更显著地改善术中及产后出血情况、改善恶露量以及缩短恶露时间，提示研究组方案可促进子宫收缩和子宫复旧。张琴等[24]观察了上述三组方案对行剖宫产术和经阴道分娩患者术中出血量、产后不同时段出血量和第三产程的影响，结果显示，行剖宫产术患者中，三组患者的产后出血量、总出血量的差异均有统计学意义(P<0.001)，两两比较的差异有统计学意义(LSD分别为109.552、116.807)；经阴道分娩患者中，三组患者总出血量的差异无统计学意义(P>0.05)，产后6、12、24和48 h两两比较的差异有统计学意义(LSD分别为7.249、11.231、11.145和6.767)；三组行剖宫产术和经阴道分娩患者第三产程的差异均无统计学意义(P>0.05)；提示在行剖宫产术患者中，研究组方案减少产后出血量的效果优于对照组1、对照组2方案，缩宫止血作用更显著。雷玲等[25]研究了上述三组方案对行剖宫产术和经阴道分娩患者术中和产后48 h内出血量的影响，结果显示，行剖宫产术患者中，研究组方案治疗出血的效果最好。赵慧赟等[26]对对照组2和研究组行剖宫产术患者术中出血量、术后24 h总出血量、术后第1日和第2日子宫收缩情况以及术后排尿情况进行分析，结果表明，研究组方案对行剖宫产术患者出血情况的控制优于对照组2，且研究组中子宫收缩情况为佳的患者所占比例更大，无不良反应发生，提示研究组方案可增强缩宫止血，促进子宫复旧。蓝莹[27]比较了研究组和对照组3妊娠高血压行剖宫产术患者手术出血情况以及手术全程血压情况，结果显示，两组患者血压指标的差异有统计学意义(P<0.01)，两组患者手术出血量的差异无统计学意义(P>0.05)，提示研究组方案对预防妊娠高血压行剖宫产术患者产后出血的效果较好，而卡前列甲酯栓不适合用于预防妊娠高血压患者产后出血。益母草注射液与缩宫素注射液联合应用具有良好的协同作用，起效相对较快，药效维持时间更长，增强了缩宫止血作用，可改善出血情况，促进子宫收缩和子宫复旧，安全性好[20，28]。但值得注意的是，有研究结果显示，益母草注射液对子宫有双向调节作用，能抑制缩宫素所致大鼠离体子宫痉挛[6]；较大剂量的益母草注射液与缩宫素联合应用才能起缩宫作用，提示联合用药的协同作用与益母草注射液剂量有关[8]。有文献报道，给予缩宫素注射液>60 U时，缩宫素受体达到饱和，则促进子宫收缩的效果不明显[29]；如果产程中过快或过度使用缩宫素，会引起子宫强烈收缩，导致患者大出血[30]。

3 益母草注射液与米索前列醇联合应用

米索前列醇为前列腺素E1衍生物，是治疗子宫收缩乏力引起产后出血的药物，目前在引产、催产中应用较多，其对子宫的收缩作用适用于妊娠各期[31]。米索前列醇的血浆清除半衰期为1.5 h，持续时间长，单剂量口服0.5 h达血药浓度高峰，对产后2 h内出血的预防和治疗有效[32]。段左英[33]将妊娠分娩患者分为对照组(口服米索前列醇片)和研究组(口服米索前列醇片+注射益母草注射液)，观察两组患者产后出血量，结果显示，研究组方案减少产后(2、12～24 h)出血量的效果优于对照组，不良反应发生率低于对照组，提示研究组方案可延长子宫收缩时间，治疗产后出血效佳，且不会增加不良反应。付长红等[34]研究了行剖宫产术患者产后出血情况，对照组患者单纯使用缩宫素，研究组患者给予益母草注射液和米索前列醇(直肠给药)，结果表明，研究组方案减少术后(2、24 h)出血的疗效更好，且研究组、对照组患者产后出血发生率分别为0%、4.3%，提示研究组方案能有效改善行剖宫产术患者产后出血情况。有研究结果表明，米索前列醇口服给药的不良反应有恶心、呕吐和腹泻等[34-36]；阴道给药易被血液及羊水稀释或流出体外；而直肠内给药并联合益母草注射液，可避免上述现象，防治产后出血疗效显著[36-37]。刘伟武[37]的研究将存在产后出血高危因素的行剖宫产术患者随机分为缩宫素组、缩宫素联合米索前列醇组，结果表明，米索前列醇直肠给药治疗行剖宫产术患者产后出血效果较好，不增加不良反应。有文献报道，米索前列醇具有升高血压的作用，治疗合并血压升高的患者时需谨慎使用[38]；但唐淑慧[39]的研究结果提示，米索前列醇用于妊娠高血压患者产后出血疗效显著。因此，对于米索前列醇联合益母草注射液是否可用于防治妊娠高血压产后出血，有待进一步研究。李小玲[40]将子宫收缩乏力性产后出血患者分为对照组(缩宫素)和研究组(米索前列醇直肠给药+肌内注射益母草注射液)，结果显示，研究者、对照组患者产后出血发生率分别为0%、7.7%，研究组患者产后(产后2、24 h)出血量更少，提示益母草注射液联合米索前列醇能有效防治子宫收缩乏力性产后出血，增强子宫收缩。一项单盲、随机对照试验探讨了剖宫产术术前和术后给予米索前列醇对术中和术后失血的影响，结果表明，术前直肠给药可显著改善患者出血情况[41]。综上，益母草注射液联合米索前列醇可明显改善产后出血情况，其中米索前列醇经直肠给药操作简便、疗效更好。

4 益母草注射液与卡前列素氨丁三醇联合应用

卡前列素氨丁三醇为前列腺素E1衍生物，半衰期较长，小剂量即可迅速止血[42-44]。李玉梅等[43]观察了对照组(缩宫素)和研究组(益母草注射液+卡前列素氨丁三醇)行剖宫产术患者的手术指标，结果显示，研究组患者的术中和术后(2、24 h)出血量及产后(第3、7日)宫底高度均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生情况的差异无统计学意义(P>0.05)，提示研究组方案改善剖宫产术出血的效果显著，可增加子宫收缩，利于子宫复旧。张慧[45]将具有子宫收缩乏力危险因素的行剖宫产术患者以随机非等分方法分为卡前列素氨丁三醇组、益母草注射液组和缩宫素组，结果显示，上述三组患者的止血有效率分别为92.0%、72.0%和60.7%，不良反应发生率分别为36.0%、24.0%和35.7%；提示卡前列素氨丁三醇的止血效果更好，但不良反应发生率偏高，理论上可以认为益母草注射液联合卡前列素氨丁三醇的止血效果优于益母草注射液联合缩宫素，但应注意不良反应。李宗培等[46]将行剖宫产术患者分为对照组(卡前列素氨丁三醇)和研究组(卡前列素氨丁三醇联合益母草注射液)，结果显示，对照组、研究组患者的产后出血发生率分别为15.38%、3.08%，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；提示研究组方案可有效减少产后出血量，降低出血发生率，且不增加不良反应。李宗培[47]还研究了行剖宫产术患者的第三产程持续时间、术后恶露持续的时间、术后不同时间子宫体积缩小幅度及用药不良反应发生情况，结果显示，与单用卡前列素氨丁三醇比较，卡前列素氨丁三醇联合益母草注射液能更有效地促进术后子宫复旧和子宫体积收缩，更明显地缩短第三产程持续时间及术后恶露持续时间，且不良反应发生率较低，提示联合用药收缩子宫的作用和促进子宫复旧的效果显著，且不增加不良反应。多项研究结果显示，益母草注射液与卡列前素氨丁三醇联合应用治疗子宫收缩乏力性产后出血的效果显著，可降低产后出血发生率，缩短第三产程[48-50]。但需注意，卡前列素氨丁三醇可引起平滑肌频繁收缩，可能导致恶心、呕吐、胸闷及腹泻等不良反应[51]。

5 总结与展望

益母草注射液在临床上被广泛用于预防和治疗产后出血，不良反应少，疗效确切[52-53]。卡前列甲酯栓、缩宫素、米索前列醇和卡列前素氨丁三醇等药物均有促进子宫收缩的功能，可用于防治产后出血[15，54]。上述药物与益母草注射液联合应用均可增强缩宫止血作用，改善患者出血情况，不增加不良反应。此外，益母草注射液与卡前列甲酯栓联合应用可缩短第三产程，促进子宫复旧，可用于防治高危妊娠行剖宫产术患者的产后出血，但妊娠高血压患者不适用。益母草注射液与缩宫素联合应用可延长药效时间，缩短第三产程，可用于防治妊娠高血压患者的产后出血，但部分产后出血的高危人群慎用。米索前列醇经直肠给药联合益母草注射液的效果更优，可用于治疗子宫收缩乏力性产后出血，但是否适用于妊娠高血压产后出血有待深入研究。益母草注射液与卡前列素氨丁三醇联合应用可使子宫收缩强度和时间均达到最大范围，改善凝血功能，缩短第三产程[44]。

综上所述，益母草注射液与其他药物联合应用，可增强药物的作用和时间，起到较好的协同作用，更好地改善患者出血情况和促进子宫复旧。但需关注联合用药中的给药途径、用药剂量及药物作用机制等，对不同综合征、不同产程患者的个体化用药选择需慎重，以更好地发挥益母草注射液联合用药的协同作用。