糖尿病病人胱抑素C水平与脑白质疏松相关性的研究进展

徐旭然，王小姗，刘赞华

脑白质疏松是由Haehinski等在1987年初次提出的影像学名词，是指在头颅磁共振成像(MRI) T2加权成像(T2WI)序列上表现为侧脑室周围、皮质下呈高信号的缺血性脑血管病[1]。其发病机制是脑小血管病变引起的脑组织弥漫性损伤，随着脑白质疏松程度的逐渐加重，病人的认知功能会逐渐减退，甚至会伴随行走不稳、共济失调以及括约肌功能障碍等症状[2]，严重影响病人的生活质量。脑白质疏松的发病原因多种多样，积极筛查、预防以及早期干预脑白质疏松的各种致病因素尤为重要。本研究综述糖尿病病人血胱抑素C水平与脑白质疏松相关性的研究进展。

1 脑白质疏松

1.1 定义 指侧脑室周围和(或)皮质下弥漫性脑白质缺血性病变，其可能的危险因素包括年龄、糖尿病、高血压、颈动脉硬化、吸烟、高同型半胱氨酸血症等[3]。

1.2 影像学表现 脑白质疏松在影像学上有特征性表现，MRI一般表现为T1 液体衰减反转恢复序列(FLAIR)像呈低或等信号，T2 FLAIR像呈高信号[4]。而临床上常常使用Fazekas评分对脑白质疏松进行评级，具体标准以MRI T2 FLAIR像为基准，分别对侧脑室旁和皮质下脑白质疏松进行影像学评分。 ①侧脑室旁：无任何病变计 0分；病变呈帽状或铅笔线状改变计1分；病变呈光滑环状改变计2分；病变有不规则延长至皮质下脑白质改变计3分。 ②皮质下脑白质：无任何病变计0分；病变呈斑点状或小片状计1分；病变有融合倾向或小面积融合计2分；病变融合成大片状计3分。脑白质严重程度评分总分即为上述两部分评分相加所得。分级：轻度为1～2分；中度为3～4分；重度为5～6分。目前Fazekas评分量表已经在临床以及科研等方面广泛应用[5]。

2 胱抑素C

胱抑素C是一种碱性非糖基化蛋白，由人体有核细胞产生的胱氨酸蛋白酶抑制剂，产量恒定[6]，一般不会受其他因素影响，如年龄、性别、食物、感染、炎症等[7]。胱抑素C的主要作用是抑制内源性半胱氨酸酶的活性，对中性粒细胞迁移、蛋白的分离、骨胶原降解、细胞内蛋白转换也有重要影响，参与部分神经系统疾病的发生过程[8]，如导致脑白质疏松，而脑白质疏松目前被认为是阿尔茨海默病早期的预警信号。

3 胱抑素C与糖尿病

胱抑素C是以原形从肾脏排出，而糖尿病病人如果血糖长期控制不好容易发生全身大小血管损害，而肾脏对缺血更为敏感，所以更易发生损害。因此，肾脏一旦发生损害，胱抑素C排泄将明显减少，从而在血液中不断积聚。此外，糖尿病病人如果血糖长期控制不好，可使非酶糖基化作用增强，其作用产生的糖胺氧化将产生大量的氧自由基，加之糖尿病病人血液黏稠度较高，容易引起组织缺血缺氧，从而生成更多的氧自由基，使得血管内皮细胞受损，全身血管动脉硬化、狭窄。而早期是以微血管病变为主，如脑小血管，其可导致此类病人脑血流量较正常同龄人降低[9]。

4 糖尿病与脑小血管病

我国是糖尿病大国，糖尿病发病率逐年上升，但有很大一部分病人对糖尿病的认识不足，从而错过了早期干预的最佳时机，最终导致严重糖尿病并发症甚至死亡，如糖尿病导致的脑血管、心血管、肾血管、视网膜血管以及周围神经等损害，有研究统计，脑发生缺血性病变的概率是心脏的5倍，其主要是因为脑血管本身缺少肌弹力层，所以更容易发生病变，特别是直径在50～200 μm的脑小血管。一旦发生脑小血管病变，可能造成不可逆的神经功能损害，如认知功能下降、肢体瘫痪、感觉障碍、语言功能障碍等[10]。糖尿病是脑小血管病的一个独立危险因素，因此，早期诊断和及时干预糖尿病对预防脑小血管病发生发展至关重要。

5 脑小血管病与脑白质疏松

脑小血管病是近几年临床上非常关注的特殊类型的脑血管疾病，指脑组织中各种小血管病变所产生的疾病，包括脑小动脉、脑微动脉、脑毛细血管和脑小静脉疾病，它是从神经解剖角度进行命名的，因此又叫脑微小血管疾病。当前普遍认为的脑小血管病通常是指脑小动脉及微动脉血管病。此类疾病可分为脑微出血病变和脑缺血病变两大类，而缺血性病变又以脑白质疏松为代表，大量研究表明，脑白质疏松可能导致病人不同程度的认知功能损害，但由于该类疾病起病较隐匿，早期可能不易引起病人家属以及临床医生的注意，如未及时发现并对其危险因素进行早期积极干预，将导致残疾甚至死亡的严重后果[11-12]。

6 脑白质疏松与胱抑素C水平

6.1 脑白质疏松发病机制 脑白质主要血供来源于软脑膜动脉发出的长的深穿支动脉，而侧脑室壁周围的白质区主要受脉络膜动脉、豆纹动脉末梢血管的供血，此两区域脑白质吻合支血管较少，血液供应相对薄弱，即“分水岭”[9]。脑白质区血供明显低于皮质区，因此，脑白质区更易发生缺血改变。而近皮层区域脑白质由大脑弓状纤维构成，即“U状纤维”，弓状纤维是大脑半球内短的联络纤维，联系相邻的脑回之间，自一个脑回绕过脑沟深面走行到相邻的脑回，所以弓状纤维内有双向的神经冲动传递，弓状纤维使相邻脑回之间互通信息，保证了大脑半球内广泛的信息交换，弓状纤维受大脑皮质的短分支动脉以及长穿支动脉双重供血，故此区域不易发生缺血改变，因此，影像学上很少出现近皮层区域脑白质缺血损害，但感染、外伤、中毒、代谢紊乱、炎症、肿瘤、放射、癫痫、蛛网膜下腔出血、多发性硬化、肝功能异常、甲状腺功能异常、严重营养不良性疾病、心肺功能不全、急性心肌梗死、急性脑梗死、肾小球肾炎、肾病综合征、高血压、自身免疫性疾病、妊娠、遗传性等疾病可导致近皮层区域脑白质变性。

6.2 2型糖尿病病人脑白质疏松与胱抑素C的相关性 脑白质疏松形成的原因有很多，包括年龄、高血压、脑动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸血症、吸烟等。研究表明，血清高胱抑素C水平是脑白质疏松的独立危险因素[2-13]。胱抑素C主要通过肾脏排出体外，糖尿病病人血糖如果长期控制不好很容易导致肾脏损害，从而影响胱抑素C的正常排泄，使得血清胱抑素C水平逐渐升高，其水平升高会损伤全身血管内皮细胞，特别是脑小血管，促使血管平滑肌细胞增殖，脂质过氧化导致氧化应激，从而激发血小板聚集，导致脑小血管动脉粥样硬化，脑白质区域主要靠深穿支动脉供血，其管径细、分支少，血供相对较差，容易发生脑白质缺血情况，最终导致脑白质疏松的发生发展。

6.3 2型糖尿病病人血清胱抑素C水平与脑白质疏松严重程度的相关性 有研究表明，胱抑素C水平与脑白质疏松级别呈正相关，是脑白质疏松程度高低的独立危险因素，胱抑素C水平越高提示脑白质疏松程度越严重[14]。但目前胱抑素C水平与脑白质疏松程度相关性的具体机制并不明确，可能的机制为：脑白质疏松发生机制是因为慢性缺血导致血脑屏障破坏以及脑白质神经脱髓鞘，血清胱抑素C容易通过血脑屏障，进入血脑屏障后结合脑血管内皮细胞，特别是脑小血管内皮细胞，产生炎症反应，破坏血脑屏障，从而进一步造成脑白质损害。

7 脑白质疏松与认知功能障碍的相关性

多项国内外研究表明，因解剖结构等原因，侧脑室周围以及深部白质部位易发生慢性缺血，导致脑白质疏松的发生发展，而脑白质疏松病人容易发生认知功能减退[15-17]，其发病主要机制包括脑细胞凋亡、线粒体功能障碍、氧化应激、氧自由基形成以及炎性反应等，以上各种机制互相作用使脑细胞表面受体功能以及神经纤维传导发生异常、脑小动脉舒张受限、脑小血管痉挛[18]，最终造成脑白质慢性缺血，破坏了神经元之间的信息传递，影响皮质与皮质下中枢的信号传导，导致病人认知功能障碍的发生。

8 小 结

近年来，已经陆续有学者对胱抑素C水平与脑白质疏松关系进行探究，包括影像学、血清学、认知评估以及脑白质疏松各种危险因素等方面。多项研究表明，胱抑素C水平与脑白质疏松发生之间有明确的相关性，并最终使病人出现认知功能减退[19-21]。通过查阅大量文献资料发现，未见有脑白质疏松与糖尿病病人胱抑素C的相关性研究，而当前世界上成人糖尿病病人数量约4.35亿人，患病率为9%，我国成年糖尿病病人约1.14亿人，居世界第一[18，22-23]。糖尿病病人血糖长期控制不良易导致全身小血管损伤(包括脑小血管)以及肾损害。因此，早期积极控制糖尿病病人的血糖水平，减少其对肾脏血管的损害，有利于胱抑素C的排泄，从而控制胱抑素C水平，减少脑白质疏松的发生、发展。综上所述，对于糖尿病病人早期开展胱抑素C的检测有助于尽早发现、防治脑白质疏松，以最大限度减少认知功能减退的发生，提高病人的生活质量和自理能力。