脊髓亚急性联合变性的中西医研究进展

刘茹雪，徐菁敏，司国民

脊髓亚急性联合变性(subacutecombined degeneration，SCD)是由于维生素 B12(VitB12)的摄入、吸收、结合、转运或代谢紊乱导致体内含量不足而引起的中枢和周围神经系统的变性疾病。病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，严重时可不同程度累及大脑白质和视神经[1]。早期诊断和及时治疗是改善SCD的关键，如未及时诊治可对神经系统产生不可逆的损伤。本研究从中医学、西医学角度就脊髓SCD的病因、病机、临床表现、诊断及治疗等进行综述。

1 病 因

VitB12缺乏是导致脊髓SCD的主要原因。高等动植物不能制造VitB12，人体内VitB12主要来源于动物性食物蛋白，与胃壁细胞产生的内因子结合成稳定复合物，在回肠末端吸收，在肝脏储存[2]。VitB12的摄入、吸收、结合、转运和代谢的任何一个环节出现问题，都可以导致其缺乏。①摄入不足：见于长期素食或偏食人群。②吸收障碍：酗酒伴慢性萎缩性胃炎、胃大部分切除术、回肠切除术后病人胃内分泌物减少，影响VitB12吸收[3]；甲状腺功能减退[4]可作为一种临床少见的可逆性病因，甲状腺激素过多或者缺失均可导致胃肠功能紊乱，引起VitB12缺乏；二甲双胍[5]可导致VitB12的缺乏，进而引起神经功能异常。③结合障碍：长期使用(大于10个月)质子泵抑制剂(PPIs)可抑制胃酸分泌，影响与内因子的结合，增加VitB12缺乏的可能性[6]。④转运障碍：VitB12在血液中需与钴胺传递蛋白结合，才可在体内发挥作用，钴胺传递蛋白缺乏或功能异常可导致VitB12生物利用率降低[7]；笑气(N2O)可加重钴离子发生不可逆的氧化反应，使钴胺蛋白失活，引起VitB12缺乏，导致脊髓脱髓鞘[8-9]。

2 病 机

VitB12是神经纤维的重要组成部分，属于神经营养因子类似物，是DNA和RNA 合成的必需辅酶，促进髓鞘主要成分卵磷脂的合成，同时作为一种必需的辅酶因子维持髓鞘功能、参与核苷酸和髓鞘的合成[10]。VitB12包括甲钴胺和腺苷钴胺，分别是甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰辅酶A的依赖辅基。甲钴胺的缺乏导致甲硫氨酸合成酶的活性降低，提供甲基减少，阻止甲硫氨酸循环的正常进行，导致髓鞘的甲基化障碍，从而引起髓鞘形成障碍、轴突变性及神经纤维的脱髓鞘。另一方面，腺苷钴胺减少时，甲基丙二酰辅酶A的活性降低，导致其前体丙酰基辅酶A的积累，丙酰基辅酶A可代替琥珀酰辅酶 A，使偶链脂肪酸发生异常，形成单链脂肪酸。这种异常的脂肪酸进入髓鞘细胞膜脂质，可引起髓鞘纤维病变，进一步导致髓鞘脱失、形成受损以及轴突变性，从而诱发神经元的死亡[11-12]。

3 中医病因病机

中医学中并无脊髓SCD这一病名，历代医家多认为此病属于“痿病”范畴，病因病机以脏腑理论为核心。

3.1 外邪浸淫 秦景明将外感痿证细分为风湿痿软、湿热痿软、燥热痿软，强调了痿证与外感湿热的关系。《诸病源候论·风身体手足不随候》记载：“手足不遂者，由体虚腠理开，风气伤于脾胃之经络也”。即素体虚弱，腠理疏松，外邪侵袭，伤于脾胃，谷气不禀，肌肉不养。指出痿证的内因为脾胃虚弱，外因为感受外邪，并强调风邪为害。

3.2 脏腑虚损 《素问·痿论》曰：“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也”。脾胃为后天之本，脾胃虚弱，则运化失职、生化乏源，四肢不得禀水谷气，筋脉骨肉无气以生，继而“宗筋纵，带脉不引，故足痿不用也”。刘完素从肺论痿，《素问玄机原病式》中指出：“诸气贲郁病痿，皆属肺金”。肺朝百脉，输精于皮毛，肺燥则津液匮乏，不能濡养四肢百骸。痿证病久损及肝肾，如邹滋九在《临证指南医案·痿》中总结：“盖肝主筋，肝伤则四肢不为人用而筋骨拘挛”“肾藏精，精血互生，精虚则不能灌溉诸末，血虚则不能营养筋骨”。此皆论证脏腑致痿之病因病机。

3.3 情志内伤 《素问·痿论》曰：“有所失亡，所求不得，则发肺鸣，鸣则肺热叶焦”“思想无穷，所愿不得，意淫于外，入房太甚，宗筋弛纵，发为筋痿”。情志内伤，郁而化热，热邪伤津；房劳过甚，精气溢泄，精血同源，津亏血少则五脏六腑失养。“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”，指出大怒则血随气逆。“恐惧而不解则伤精，精伤则骨酸痿厥，精时自下”，强调恐伤肾精。此皆为五志过极而致痿。

3.4 奇经八脉 《内经》最早阐述痿证与冲、督、带脉的关系，《难经》补充了奇经跷、维脉对痿证的影响。叶天士在《临证指南医案》中指出：“冲任虚寒而成痿者，通阳摄阴，兼实奇脉为主”。奇经八脉丰富了痿证病因，开拓了治疗的新思路。

4 诊 断

4.1 临床表现 脊髓SCD早期诊断困难，多在中年以上起病，男女无明显差异。主要表现为肢体深感觉的消失、感觉性共济失调及痉挛性瘫痪，并伴有周围神经病变，症状渐进性加重，常伴有贫血和胃酸缺乏。王智巍[13]对56例脊髓SCD病人进行统计分析，结果31例(55.36%)病人以双下肢乏力、麻木、行走不稳起病，但以头昏、头晕起病的病人也不少见，为16例(28.57%)。因此，次要症状或可成为诊断脊髓SCD的重要提示。

4.2 实验室检查

4.2.1 血常规 陆景红等[14]对16例脊髓SCD病人进行血液分析，有75.00%的病人表现为贫血，其中巨细胞性贫血11例(68.75%)，小细胞性贫血1例(6.25%)；覃成杜[15]的研究显示脊髓SCD病人中巨幼红细胞性贫血15例(57.7%)。总之，脊髓SCD病人可以伴有贫血，也可不伴有贫血，贫血程度多为轻度贫血，贫血类型常见巨细胞性贫血，提示临床上出现贫血可支持脊髓SCD的诊断，但病人无贫血并不能排除脊髓SCD，说明神经系统的损害与贫血无明显的相关性。因此，血常规不能作为 脊髓SCD 的诊断指标，可作为疑似脊髓SCD 病人的常规实验室检查，有利于判断贫血程度及贫血类型以指导临床治疗。

4.2.2 血清VitB12浓度 多数脊髓SCD病人VitB12水平降低。李恒宇等[16]对107例脊髓SCD病人进行实验室检查，VitB12水平降低者占55.3%(47/85)；但Li等[17]的研究显示，30.4%(7/23)的病人出现VitB12水平正常或升高，称为功能性VitB12缺乏。说明VitB12水平正常时，可能出现功能性的不足，而功能正常时，检测又可呈现VitB12水平的降低。推测原因为：血清中VitB12水平不能反映组织细胞中VitB12储备，而细胞利用VitB12障碍同样会引起脊髓SCD[18]；或者病人之前接受过VitB12治疗，检测时已不能反映其真实水平[12]。因此，VitB12水平与神经系统损害程度无明显的直线相关性。VitB12测定结果正常并不能完全排除脊髓SCD，仅以VitB12水平作为诊断标准，则会增加临床漏诊概率。

4.2.3 同型半胱氨酸(Hcy)、甲基丙二酸(MMA)、平均红细胞体积(MCV)、平均血红蛋白含量(MCH) VitB12缺乏早期可伴有Hcy和MMA的增加，两者的敏感度高于VitB12，可辅助脊髓SCD的早期诊断[19]。近期研究认为MCV可作为VitB12缺乏的另一早期标志，而MCH可作为脊髓SCD的亚临床表现，二者水平增高可作为VitB12缺乏的间接证据[20]。因此，VitB12水平正常的脊髓SCD可疑病人，可进一步测定Hcy、MMA、MCV及MCH以协助早期诊断。

4.3 神经电生理 李旺俊[21]对30例脊髓SCD病人进行肌电图分析，18例(60.0%)感觉神经传导速度较慢，8例体感诱发电位波幅减小；12例(40.0%)运动神经传导速度减慢，且远端潜伏期延长，5例运动诱发电位下降。这说明脊髓SCD病人以周围神经的脱髓鞘变性为主要受损特征，表现为潜伏期的延长和传导速度减慢；感觉神经比运动神经更易受累，并伴有轴索损伤。有研究表明，MRI与神经电生理检查进行结果比较，后者在诊断脊髓SCD时的异常率更高[22]，说明神经电生理检查可在早期阶段或亚临床阶段出现异常，尤其对症状不典型的病人，有利于判断周围神经受损的部位，鉴别脱髓鞘和轴索损害两种病理类型，提示病变部位和病变性质[23]。

4.4 MRI MRI是目前唯一可以显示脊髓SCD损伤的影像学检查。脊髓SCD主要损害脊髓颈段，其次为胸段，因而病灶主要位于侧索、后索，且后索损害更常见、更严重，这与脊髓SCD多以深感觉障碍起病且较严重相一致[15]。轴位的磁共振T2加权像(T2WI)序列中病灶高信号为典型表现并且更容易诊断本病[24]，其序列表现为双侧异常对称信号，主要为“倒V字征”，也可呈“圆点征”“三点征”，后索及侧索同时受累可表现为“小字征”[25-26]。脊髓形态可影响病变范围，胸髓形态较颈髓更大更圆，因此受损范围更大[23]。宋新安等[27]复查了8例脊髓SCD病人治疗后的MRI，结果显示脊髓后索和外侧索的高信号病灶较治疗前缩小，与临床症状的缓解相一致，说明MRI可动态反映脊髓病变部位及病情变化。但是，脊髓SCD的MRI表现不具有特异性，脊髓外伤、肿瘤压迫及多发性硬化等疾病中可出现类似表现。同时，临床学者对MRI的灵敏度存在分歧，Cao等[7]的研究中MRI敏感度为44.1%，高于Li等[17]研究报道的26.1%，但低于Xiao等[26]研究报道的52.8%。MRI的表现常滞后于临床症状，病程在6个月内更易检出阳性，病程越长，灵敏度越低，所以部分脊髓SCD病人的MRI检查无阳性发现，推测可能与病程、定位、星形胶质细胞、纤维增生及磁共振场强有关[28]。

5 治 疗

5.1 病因治疗 素食者改善膳食结构，多食用富含维生素B族的食物；胃病病人予以护胃治疗，可服用胃蛋白酶或稀盐酸合剂，以缓解胃肠道反应；贫血病人可口服硫酸亚铁0.9～1.8 g/d；恶性贫血病人需联合叶酸片15～30 mg/d，每日3次；酗酒者戒酒；笑气吸入者停止吸入等。

5.2 VitB12治疗 神经损伤是不可逆的，病程大于6个月则治疗难度增加[10]，脊髓SCD一旦确诊需给予大剂量VitB12治疗。甲钴胺为活化的VitB12，更容易进入神经元细胞，常用治疗剂量为500～1 000 μg/d肌内注射，每周2次或3次，持续2～4周；连续2～3个月后改为500 μg口服，每日2次，总疗程为6个月[1]。VitB12吸收障碍的病人需终生用药，联合维生素B1(VitB1)、维生素B6(VitB6)各30 mg/d效果更好。肠道内应用水品氰钻维生素也可以改善VitB12吸收障碍，治疗恶性贫血，并且可以避免连续注射数月引起的不便[29]。

5.3 中药治疗 痿证在治疗上不尽归于脾胃，因此，不固守“治痿者独取阳明”之则。《神农本草经》记载了治痿的单味药，如主痿的虎杖，“主寒湿痿痹”的牛膝。隋唐时期风痿相混，《千金方》用白蔹汤“主中风痿僻拘挛，不可屈伸”。脾胃主四肢肌肉，李东垣“以辛甘之药温养脾胃”，多用黄芪、肉桂、人参、干姜之品。朱丹溪用二妙散治疗湿热痿证，重者用虎潜丸补益肝肾。清代刘渊进一步发展，强调肝、脾、肾三阴虚损，在《医学纂要·痿证》言：“凡治脾虚气弱，宜四君、六君子汤之类主之；若肝虚血弱，宜左归、六味、三阴养荣之类；若肾虚精衰，宜右归、八味、鹿茸固本为最善”。现代临床中用八珍汤联合注射治疗，效果满意[30]。益气除湿方以调理脾胃为中心，可明显改善重症肌无力病人的临床症状[31]。

5.4 针灸推拿 痿论篇中提出治痿总则：“各补其荥，而通其俞，调其虚实，和其顺逆，筋、脉、骨、肉，各以其时受月，则病已矣”。《素问·异法方宜论》也提到了“宜导引按跷”，此皆强调了针刺治痿。现代临床对针刺治疗效果也有报道，如周云雁[32]在VitB12的基础治疗上，对照组加以针灸、推拿治疗，结果显示病人肌力及深感觉明显改善，可减轻后遗症，缩短疗程。刘晓团等[33]通过针刺足三里、丰隆、阳陵泉、内庭4个胃经基本穴可鼓动胃气、调节胃肠功能，以改善肢体症状；呼钢[34]通过“烧山火”“透天凉”的补泻手法对刺表里经，可降低病人下肢的肌痉挛程度。

6 小 结

脊髓SCD起病隐匿，临床缺乏特征性症状和体征，容易漏诊或误诊。VitB12并非诊断脊髓SCD的金标准，需结合Hcy、MMA、MCV、MCH以反映其真实水平。神经电生理检查灵敏度高于MRI，有助于MRI正常的脊髓SCD病人诊断。早期诊断和治疗对恢复脊髓SCD病人的神经功能具有重要意义，病程延长则导致不可逆的神经损害，中西医联合治疗效果更优。