产后抑郁症与多种因素关系研究进展

欧明芝 佐满珍 刘辉 吴蓉

产后抑郁症(postpartum depression，PPD)指的是分娩后出现的一系列负面情绪，如焦虑、痛苦、恐惧和抑郁等，严重时，还会丧失自理能力，产生幻觉，甚至出现自残、杀婴等异常行为，它是分娩后最常见的精神疾病之一，尤其是在分娩后6周内[1]。由于产后抑郁给个人、家庭和社会带来了不良后果，且发病率逐年升高，顾引起了广泛关注。其发病因素复杂多样，本文在查阅国内外相关文献的基础上，阐述和总结了产后抑郁症的研究现状和新进展。

1 遗传因素

产后抑郁症与个体精神病史和家族史有关。既往有抑郁障碍史的正常女性，在妊娠晚期可能发展为产后抑郁[2]，有家族史的女性产后抑郁发生率明显高于无家族史的女性[3]。

2 社会因素

产后抑郁症与社会环境和生活事件密切相关。比如：婆媳之间的关系不和，丈夫和妻子不能体谅彼此，重男轻女的封建思想，产前产后得不到关爱、支持、理解与帮助，再婚的、高龄的、经济窘迫的、文化教育程度低的、家庭破裂的等等。消极事件及负性能量越多，产妇身体和精神上的压力越大，那么发生产后情绪缺陷的可能性也就越大[4-6]。

3 个人因素

3.1 心理活动 产后抑郁症与产妇的心理素质有关。分娩是孕妇心理的一个脆弱时期。例如，面对围产期的压力，她们在琐碎的生活中感到不舒服，不能适应母亲角色的转换，有过度的焦虑、敏感和担忧。情绪宣泄能力差，如果再加上应对压力的能力和自我调节能力差，更容易出现产后抑郁症[7-9]。

3.2 孕产史 多次人工流产、刮宫、流产史，更甚者导致月经紊乱、子宫粘连、不孕症和试管婴儿失败。除此之外，分娩过程不顺利、新生儿身体不健康甚至伴有畸形、家庭与自己对新生儿性别期望不一致等。都可能给她们带来无形的压力和深深的自责感[10]。

3.3 保养情况 在妊娠期或产后，出现体型肥胖、身材走形、脸部长斑点和外观妊娠纹，产妇自觉变得丑陋了。此外，糖尿病、高血压病等并发症的患者由于管理不善而变得暴躁、易怒。

4 内分泌因素

4.1 下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴

4.1.1 雌激素(estrogen，E)：在整个娠娠过程，孕妇体内的雌激素和孕激素水平逐步升高，于妊娠晚期到达顶峰，自胎儿娩出胎盘剥离后，体内的这些激素水平也随之逐渐下降。但是当E2水平下降速度过于太快，落差明显增大时，机体无法适应这种突然的变化，导致大脑组织中多巴胺(dopamine，DA)转运蛋白的高表达，从而导致大脑区域的情绪和行为发生相应的变化[11]。

4.1.2 孕激素(progestin，P)：孕激素与产后抑郁症的关系有待进一步阐明，不同研究得出结果不尽一致。分娩后母亲孕激素水平骤然猛降，使孕激素不敏感GABA-A受体的表达，引起海马CA1区锥体神经元中GABA的水平发生变化，导致抑制性和兴奋性神经递质的失衡，最终导致情绪障碍，暗示着孕激素下降过快与产后抑郁症密切相关[11-13]。另外，一些学者认为高水平的孕激素与产后抑郁相关，反映在妊娠期间雌孕激素水平都在增加，在孕晚期达到高峰，分娩后，雌激素水平迅速下降至基础水平，而孕酮的下降速度则略为缓慢[14]。

4.1.3 催乳激素(prolactin，PRL)：催乳素水平在分娩后逐渐开始下降，特别是在产后6周内。产后抑郁症组催乳素水平较正常母亲组下降至更低水平，这表明催乳素可能因此间接导致雌激素和孕激素分泌失调、性腺功能障碍和抑郁症[13]。

4.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴 甲状腺功能障碍可作用于脑组织，导致大脑功能指挥错乱而出现精神异常。研究结果显示，产后抑郁症与促甲状腺激素(TSH)的降低有关，但尚不清楚TSH的降低是如何影响抑郁症的发病[15]。

4.3 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴大脑的功能活动受到下丘脑、垂体和肾上腺的调控，HPA是神经内分泌系统的重要组成部分，它控制着机体对环境的应激反应。在正常HPA轴中，下丘脑室旁核会递送CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)诱导垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)释放，从而刺激肾上腺皮质中的皮质醇。这个激素系统受到垂体前叶、下丘脑和海马的皮质醇受体，以及垂体前叶的ACTH受体和下丘脑的CRH受体的负反馈调节。另外，分娩后ACTH突然从胎盘和胎儿中撤退，造成肾上腺皮质激素和性激素水平的急剧下降、比例失衡，导致神经递质分泌异常。所以不管是起源于中枢还是外周对糖皮质激素反馈机制的失败，都可能造成皮质醇水平升高，从而损伤海马中的糖皮质激素受体，导致异常的精神状态，如大脑兴奋异常、认知功能障碍、抑郁和苦恼等。此外，长期高皮质醇水平阻止5-羟色胺(5-HT)的合成及5-HT再摄取受体的活性，导致神经递质传导紊乱、神经系统功能障碍，最终导致抑郁症。这表明产后抑郁的发生可能与高皮质醇水平相关[16-18]。

5 神经递质交互关系

5.1 单胺类神经递质

5.1.1 5-HT：5-HT是一种重要的抑制性神经递质，在许多器官，尤其是大脑皮层质及神经突触内含量很高。脑5-羟色胺能神经元，在调节情绪、认知、痛觉、睡眠、食物摄入、性和其他生理功能方面发挥着关键作用。大脑中枢系统和E2可促进5-HT的分泌和合成。然而，当中枢系统或E2受到影响，5-HT分泌减少时，低水平的5-HT系统可能至少部分地导致情绪调节的大脑区域的结构发生改变，而这种受损的结构会让身体表现得像抑郁症一样。此外，如果神经细胞接收的5-HT受体没有足够的活性，即使大脑中有再多的游离神经递质，信息依旧无法传递下去，所以受体缺陷也会导致情绪障碍[19,20]。

5.1.2 去甲肾上腺素(NE):NE是由酪氨酸转运蛋白载体介导酪氨酸和NE前体进入去甲肾上腺素能的神经末梢，并通过一系列转化而来，起到支配着人的思维和日常活动的作用。脑NE浓度的改变会诱导产妇出现抑郁样状态。在应激条件下，突触前α2-肾上腺素能受体作用于NE能和5-羟色胺能的神经末梢，释放神经递质，抑制NE和5-羟色胺的释放。NE功能低下会导致快感缺乏、正能量和激情丧失等抑郁情感。另外，促肾上腺皮质激素释放因子在刺激时可激活蓝斑-颞叶海马中的NE能量通路，从而释放NE，NE过度活跃也会引起焦虑症状[21]。

5.1.3 多巴胺(DA):DA神经递质分布在下丘脑与垂体中，是注意力、精神面貌和情绪愉悦的关键性神经生物学基质，在调节情绪方面起着重要作用。DA功能低下的原因有两种：①慢性应激可引起纹状体中多巴胺转运蛋白密度降低，DA受体结合减少；②三种单胺能神经递质系统是互相作用的，受刺激的脑5-HT及NE受体也能抑制DA活性。DA受体功能的任何缺失都可能形成前额叶皮层对杏仁核的抑制失败，导致杏仁核过度兴奋，致使恐惧和病理性焦虑的出现。此外，纹状体通路中DA受体表达的减少可以影响脑岛屿活动，从而产生抑郁及焦虑，包括绝望和失去兴趣等[21]。

5.2 氨基酸和嘌呤代谢 越来越多的证据表明，在抑郁症患者中，神经递质和嘌呤能系统的不平衡。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸是大脑中枢GABA-谷氨酰胺循环通路中的两种主要神经递质，由HPA轴产生的糖皮质激素调节。GABA和谷氨酸分别是抑制和兴奋性神经递质，以微妙的关系维系神经递质的均衡，这种关系一旦被外界骚扰，那么可能显现情绪低落、闷闷不乐、喜怒无常、愉快感和幸福感的降低，所以氨基酸代谢紊乱是下丘脑中惹人注目的变化[22]。

5.3 神经营养因子(brain derived neurotrophicfactor，BDNF)及肽类物质 5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺能系统功能在抑郁症中发挥至关重要的作用，这是一个不争的事实。孤啡肽的生理功能类似于神经递质，因此，孤啡肽可以利用其奇异的功能通过某种途径达到抑制或激活5-HT能和多巴胺能等单胺类神经递质的活性。Meta分析结果显示高孤啡肽水平可能抑制5-羟色胺和多巴胺释放及转运，导致产后失落、冷漠等负面情绪[21，23]。

6 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

蛋氨酸脱去甲基后形成Hcy，研究显示，产后抑郁症的严重程度与同型半胱氨酸高状态存在一定的相关性。有学者认为，血液中Hcy的高水平可造成不同基因启动子的功能障碍，进而干扰相应的mRNA水平，启动子DNA甲基化的改变可以改变基因的可塑性和对环境的适应性，从而参与了抑郁症的发生。也有的学者认为，Hcy的增加降低了甲基供体S-腺苷甲硫氨酸，使得甲基化代谢不足阻挠了单胺类递质代谢，导致抑郁症的发生[24]。

7 免疫系统因素

炎症及其相关细胞因子可能是产后抑郁症的生物学指标或预后指标，细胞因子学说目前是产后抑郁症研究的焦点。促炎性细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α、TLR2、TLR4以及它的调节者NLR家族和NLRP3炎性体等，是内源性危险信号。这表明在产后抑郁中大脑将免疫信号转换为“情绪障碍与炎症”的过程[25,26]。细胞因子属于亲水性大分子，曾被认为是仅存在于外周的信号分子，介导外周免疫系统的激活产生免疫应答，难于穿透血脑屏障(BBB)。然而，当前分子生物学的研究发现，在大脑中枢内也存在细胞因子的表达:(1)是定植于大脑神经中枢的神经细胞和神经胶质细胞(包括小胶质细胞、星形胶质细胞等)可以自己合成和分泌细胞因子，这已经已被证实。(2)是外周细胞因子可以穿入到大脑中枢。那么外周细胞因子是如何进入大脑中枢的呢，它们通过物质跨膜转运、神经传导、信号传导以及自我生成等特殊通道直接或间接进入大脑，参与神经精神疾病的病理过程[27]。

7.1 细胞因子与心理应激 应激引起的免疫反应的激活和许多促炎细胞因子水平的升高显著增加了产后抑郁症的风险。结合妊娠和分娩后的生活压力，小胶质细胞激活减少，以内侧前额叶皮质(mPFC)CD11b的低表达和mPFC中经典促炎细胞因子IL-1β的减少为主要特征，表明应激扰乱了大脑中小胶质细胞的功能，这可能会影响大脑调节情绪区域的神经免疫反应。分娩后，IL-6和IL-4均在内侧前额叶皮质(mPFC)和海马(HP)内持续增加。在外周血IL-1β呈先升高后降低的趋势，血IL-6持续升高。IL-6是一种细胞因子，具有促炎和抗炎的双重特性，这取决于哪种分子途径被激活：“经典”或“反式”信号途径，经典信号传导具有抗炎作用。IL-6的高表达一方面削弱了小胶质细胞的活化，另一方面远离M1小胶质细胞表型，亲近M2小胶质细胞表型，表现出较多的炎症状态。此外，促炎细胞因子IL-6及TNF-α是神经免疫相互作用的重要介质，可作用于下丘脑，触发HPA轴活化，在产后抑郁发病过程中发挥重大作用[28]。

7.2 细胞因子与下丘脑-垂体-肾上腺轴 HPA和炎症系统的失调是抑郁症发生的重要因素。在分娩等慢性应激的作用下，IL-6、IFN-γ及TNF-α等促炎细胞因子分泌增多，活化的细胞因子通过炎症途径引起糖皮质激素代谢紊乱，导致了HPA轴过度活跃，导致情绪紊乱[29，30]。

7.3 细胞因子与氨基酸和嘌呤代谢 炎症介导氨基酸和嘌呤代谢平衡的偏移，是抑郁症发病的主要机制之一。免疫激活刺激氨基酸色氨酸转化为犬尿氨酸，色氨酸-犬尿氨酸途径的激活是炎症诱导抑郁的重要危险因素。色氨酸代谢的另外一条途径是吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)，细胞因子诱导的海马IDO上调与海马脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体TrkB的下调有关，IDO在产后抑郁发展中起重要作用。KMO是一种维持小胶质细胞动态平衡的代谢酶，神经炎症诱导的KMO表达和活性的增加可能参与PPD的病理生理过程[22,31]。

7.4 细胞因子与5-HT系统 炎性细胞因子在与抑郁障碍密切相关的下丘脑、海马、杏仁核和前脑皮质等脑区5-HT的转换中扮演重要角色。IFN-α降低了海马或扣带回中p11、5-HTR1b和5-HTR4的蛋白质水平，有人认为IFN-α是通过调节p11下调5-HTR1b和5-HTR4，另一种理论认为是IFN-α通过上调IDO的表达，干扰色氨酸的代谢，使5-HT的合成减少，减弱5-HT再摄取受体的活性。最终，神经递质传导被破坏，导致神经功能障碍和抑郁[32]。

7.5 细胞因子与神经可塑性 肌苷是一种嘌呤核苷，由腺苷分解形成的，它具有抗炎症和神经保护的特性，越来越多的实验表明，腺苷A1和A2受体的激活可以在老鼠中诱导抗抑郁的效果。鸟苷也是一种嘌呤核苷，具有神经保护作用。然而，氧自由基可能通过神经炎症、细胞凋亡以及脂质过氧化相关的自身免疫反应袭击嘌呤核苷，破坏神经保护屏障，引起神经毒性[22]。

7.6 细胞因子与胎盘 妊娠期胎盘中TLR、TLR4的高表达激活了NLRP3炎性小体和促炎细胞因子的释放，影响下丘脑CRH，导致HPA轴过度活跃，从而扰乱神经免疫内分泌反应。此外，胎盘分泌增加的IL-1β、TNF-α、ILF、IL-6等炎性因子和外周细胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)促进子宫内膜前列腺素(PGE2和PGD2)的释放，趋化因子(CCL7和CCL4)向占优势的Th1漂移，导致Th1/Th2不平衡，导致围产期抑郁症的发生[26,33]。

8 其他因素

8.1 二十二碳五(六)烯酸/ω3多不饱和脂肪酸 情感障碍伴随着神经免疫和神经氧化的激活，表现为C-反应蛋白、高级氧化蛋白产物、一氧化氮代谢物、1L-1β、1L-6和TNF-α等促炎性细胞因子的增加。研究发现，ω3多不饱和脂肪酸在产后抑郁患者中呈低表达状态[34]，但是，给予含有二十碳五烯酸(EPA)的ω-3脂肪酸可以明显改善与抑郁症相关的一些症状，这可能与ω-3脂肪酸的抗神经氧化、抗炎和抗细胞凋亡特性相关[35]。动物研究也表明饮食中缺乏ω3多不饱和脂肪酸特别是二十二碳六烯酸(DHA)，与产后抑郁症相关，DHA缺乏伴随着注意力和认知能力受损，并会导致精神症状。这一结果可能与ω3多不饱和脂肪酸摄入不足的大鼠海马中糖皮质激素受体(GR)的表达下降有关，可能造成HPA轴过度活跃，产生有害影响[36]。

8.2 血脂代谢 产后抑郁症患者在妊娠期血清胆固醇已经明显升高，分娩后血清胆固醇明显降低。研究发现，低水平的血浆胆固醇水平与抑郁症相关，可能是因为血清胆固醇会影响5-羟色胺能系统[37]。

8.3 营养物质

8.3.1 维生素D:维生素D受体的表达已经在多种免疫细胞上检测到，包括单核细胞、T淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞等。大多数研究表明，较低的维生素D水平可能与产后抑郁有关，也许是通过它改变了细胞因子分泌的能力，作为细胞信号传导通路的调节因子。但是维生素D如何改变免疫系统诱发抑郁的机制还不清楚[38]。

8.3.2 锌:产后抑郁症患者的血清锌和触珠蛋白显著降低，同时伴随着CRP的增加，这可能是由于血清锌通过特殊的通道激活免疫反应，触发产后抑郁症状[39]。但一些研究得出的结论是，锌和镁补充剂并不能减少产后女性的抑郁和焦虑症状[40]。

8.3.3 铁:患抑郁症的母亲缺铁率较高，缺铁不仅与产后抑郁症有关，而且锌、镁、铜、锰的摄入量与产后抑郁症的患病率呈显著负相关。非产后抑郁症的贫血患者在早期给予补充铁剂，可显著改善铁的储备和抑郁的症状。那么在孕前或孕期适当补充铁剂是否能在一定程度上降低产后抑郁的发生率，一方面还需要进一步的探索和研究。

产后抑郁症的发病因素错综复杂，是由个体、社会、生物学等因素共同作用的结果，其中生物化学因素是关键。随着二胎政策的开放，孕产妇越来越多，需要给孕产妇多点关爱、鼓励和理解，孕产妇也应当有一定的自我调节和抗压能力。异常生化指标与产后抑郁症密切相关，对异常环节的干预和改善可能为预防和治疗产后抑郁症提供新的思路。