早期乳腺癌保乳根治术切缘宽度相关问题探讨

蔡乾荣 范扬帆 陈欣 刘殿雷

乳腺癌是在女性中发病率及致死率居第一位的恶性肿瘤[1]。乳腺癌的治疗经过百余年的发展，临床对疾病的认识逐渐加深，手术方式经历了重大变革，综合治疗也更加多样和规范，但外科治疗仍然是最主要和最有效的治疗方式。随着人们生活水平的提高，越来越多的患者，不单单是年轻患者，逐渐开始重视乳腺恶性肿瘤术后的生活质量。保乳根治术作为乳腺癌外科治疗中非常重要的一部分，逐渐成为了患者的首选术式。保乳根治术+全乳放疗在病死率、局部复发率、总生存期和无病生存期等方面与全乳切除术无差异[2-4]，这为保乳根治术的实施提供了理论依据，也为患者提供了信心。虽然乳腺癌的外科治疗模式逐步向“小”靠近，而且乳腺和腋窝的解剖相对简单，但是手术切缘离肿瘤太近或是切缘阳性会增加局部复发风险。

目前国内外指南对于乳腺癌保乳根治术的适应证和禁忌证大体一致。适应证：（1）具有保乳意愿的早期乳腺癌患者；（2）肿瘤大小≤3 cm，且肿瘤与乳房比例恰当，术后可获得较好的外形；（3）同象限的多个病灶，也可尝试保留乳房；（4）新辅助化疗后达到保留乳房标准的患者可慎重考虑。禁忌证：（1）妊娠期需接受放疗的患者；（2）无法在一个区段内完整切除的多中心病灶；（3）病灶广泛或具有弥漫分布的可疑细小钙化灶的患者；（4）尝试行扩大区段切除后，多次切缘阳性的患者；（5）炎性乳腺癌患者；（6）无保乳意愿的患者。

对于浸润性癌来说，切缘阴性的定义为切缘不可见浸润性癌及导管原位癌；对于导管原位癌来说，切缘阴性的定义为癌细胞距切缘＞2 mm。如果切缘阳性，其带来的同侧复发风险增加了1倍，而这种复发风险不能被放疗、内分泌治疗、化疗和靶向治疗等辅助治疗或本身较好的乳腺癌类型所降低或抵消[5]。目前，国内推荐保乳根治术的手术切除范围是触诊肿块边界，旁开至少1 cm以达到阴性切缘[6]。切缘宽度定义为切缘距离肿瘤的距离，乳腺癌保乳根治术最佳的切缘宽度及是否需要更宽的切缘临床至今仍有争议。本文就早期乳腺癌保乳根治术切缘宽度及不同病理特征患者是否需要更宽切缘等问题作一述评。

1 全身治疗降低乳腺癌同侧复发风险

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP）进行了较多大规模的乳腺癌相关临床试验。NSABP B06试验比较了淋巴结阳性组和淋巴结阴性组，其中淋巴结阴性组不行化疗，淋巴结阳性组行化疗，随访12年，接受过化疗的淋巴结阳性组患者乳腺癌同侧复发率为5%，未接受化疗的淋巴结阴性组患者乳腺癌同侧复发率为12%，提示化疗可降低同侧乳腺癌复发风险[3]。后续更多的全身治疗相关研究亦说明全身治疗可以降低局部复发风险。NSABP B14试验研究了他莫昔芬对乳腺癌同侧复发率的影响，入组的为雌激素受体（estrogen Receptor，ER）阳性、淋巴结阴性的患者，使用他莫昔芬组的乳腺癌同侧复发率为5.0%，而未使用他莫昔芬组的乳腺癌同侧复发率为11.6%（P＜0.05），提示他莫昔芬对于降低乳腺癌同侧复发率具有较明确的作用[7]。NSABP B13试验研究了化疗对同侧复发率的影响，入组的病例为淋巴结阴性的患者，化疗组的同侧复发率为5.4%，未行化疗组为15.3%（P＜0.001），提示化疗对于降低同侧复发率的作用也是非常明确的[7]。在具体化疗方案中，NSABP B19 试验中比较了 MF（Methotrexate and 5-fluorouracil，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）方案和CMF（Cyclophosphamide，Methotrexate and 5-fluorouracil，环磷酰胺、甲氨蝶玲和氟尿嘧啶）方案，入组的为ER阴性、淋巴结阴性的患者，其中MF组和CMF组的乳腺癌同侧复发率分别为8.2%和4.8%（P＜0.05）[8]。当然，这两种化疗方案临床现在基本很少应用了。

随着药理学的发展，蒽环类药物和紫杉类药物开始慢慢应用于临床，而这两类药物也是目前用于乳腺癌治疗最主要的药物，在术后辅助化疗和新辅助化疗中均有广泛的应用。一项研究了基于蒽环类药物的化疗方案和包含紫杉类的化疗方案的研究发现，新辅助化疗后未达到病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）的患者，有较高的乳腺癌同侧复发风险，而达到了pCR的患者不仅远处转移和死亡风险降低，乳腺癌同侧复发风险也明显降低[9]。另外，将紫杉类药物加入到基于蒽环类药物的方案，可相对降低保乳根治术后患者乳腺癌同侧复发率[10]。曲妥珠单抗联合化疗的使用更是进一步降低了保乳根治术后患者的同侧复发率[11-12]。

此外，内分泌治疗也是乳腺癌全身治疗中非常重要的一环。研究显示，ER阳性的患者在接受了保乳根治术后，使用他莫昔芬组的患者10年同侧复发率为8.7%，而不使用他莫昔芬组的10年同侧复发率为18.6%，具有统计学差异[13]。芳香化酶抑制剂的应用则进一步降低了同侧复发风险：在一项接受了保乳根治术的绝经后乳腺癌患者的研究中，采用芳香化酶抑制剂替代他莫昔芬治疗可以降低乳腺癌同侧复发风险[14]。

2 不同切缘宽度的差异

早期的一些研究提示较大的切缘宽度轻微降低了局部复发风险，但随着越来越多的全身治疗方式出现，这种优势逐渐消失。一篇荟萃分析纳入了19项研究，共计13 081例患者，其中753例乳腺癌同侧复发，中位随访时间为8.7年，切缘宽度分别为1、2和5 mm，结果发现这3个切缘宽度的同侧复发率没有统计学差异，至少目前没有更多的证据证明毫米级的宽度差异可以影响局部复发风险，提示乳腺癌同侧复发率不会随着切缘宽度增加而减小[5]。

对于乳腺癌保乳根治术，有一种说法是手术目的是为了达到阴性切缘，并不是把乳房中的所有病灶全部切除。这种说法对于外科医生来说，似乎不太容易接受，其对早期乳腺癌患者实施手术的目的是“切除干净”或“根治”。Holland 等[15]对 282 例单发病灶浸润性癌（T1～2）的全乳切除标本进行研究，结果在许多癌旁的正常乳腺组织中发现了亚临床的浸润性癌或导管内癌，少数甚至离病灶非常远。在130例≤2 cm的肿块中，41%无亚临床病灶，17%在切缘≤2 cm发现了亚临床病灶，42%在切缘2 cm以外发现了亚临床病灶；在264例≤4 cm的肿块中这3个数据分别为38%、21%和41%，在全部282例病例中这3个数据分别为37%、20%和43%，组间无统计学差异。进一步分析≤2 cm的肿块和≤4 cm的肿块这两组。根据保乳根治术的阴性切缘定义，其中在130例≤2 cm的肿块中，切缘宽度＞2 cm，有42%阳性；切缘宽度＞3 cm，有17%阳性；切缘宽度＞4 cm，有10%阳性。在264例≤4 cm的肿块中，切缘宽度＞2 cm，有41%阳性；切缘宽度＞3 cm，有18%阳性；切缘宽度＞4 cm，有11%阳性。这个结果似乎出乎意料，在肿块周围正常组织中发现阳性病灶的距离均为厘米级，且比例均不低。考虑可能是因为病灶本身是潜在的多中心病灶，但如此高的比例似乎不足以令人信服这个解释。那么，或可能乳腺癌本身的生物学特性就是如此，而这恰恰解释了在保乳根治术后进行局部放疗的目的就是为了杀灭这些亚临床的病灶。“保乳根治术是为了达到阴性切缘，并不是为了把乳腺内所有的病灶都切除”的这种说法似乎也与以上结果相吻合，且以上结果或许也能解释为什么毫米级的切缘宽度对于局部复发率来说并无统计学差异。

3 不同病理特征患者切缘宽度的差异

大量大样本的随机对照临床研究提示当前临床上使用的全身治疗不仅可降低乳腺癌远处转移风险，也能降低局部复发风险。在不使用全身治疗的乳腺癌患者中，目前也没有足够的证据证明更大的切缘宽度能带来更低的乳腺癌同侧复发率[5]。但是不同病理特征患者是否需要更宽的切缘这个问题也非常值得讨论，如：不同的病理类型或分子分型、不同的年龄、不同的分期或肿瘤大小等。然而，由于当前缺乏大样本的随机对照研究，这类问题目前没有明确的结论。

3.1 不同病理类型乳腺癌切缘宽度的差异 导管原位癌是浸润性导管癌的前驱性病变，占所有乳腺癌的15%～20%。对于导管原位癌，似乎需要更宽的阴性切缘，多部指南也推荐＞2 mm的阴性切缘。一项纳入了20个研究，包括7 883例患者病例数据的荟萃分析提示，2 mm的阴性切缘相较于更小的阴性切缘，其乳腺癌同侧复发风险更低，而宽的阴性切缘并不降低同侧乳腺癌复发率[16]。因此，对于导管原位癌，临床在局部切除时需要更广的宽度。然而，导管原位癌常表现为不可触及的肿块或散在的弥漫性病灶，在不切除多余正常腺体的情况下达到阴性切缘难度较大，因此需要外科医生精准的手术操作。总体而言，针对导管原位癌，当前的结果不推荐更小的阴性切缘宽度。

浸润性小叶癌占所有乳腺浸润性癌的5%～15%。几个回顾性研究提示，保乳根治术后切缘阴性的浸润性导管癌和浸润性小叶癌的乳腺癌同侧复发率无统计学差异[17-19]。更宽的切缘宽度并不能降低同侧复发率。一项纳入了382例患者的回顾性研究比较了＞1 cm宽度的切缘和≤1 cm宽度的切缘的局部复发率，结果发现两组无统计学差异[20]。不过值得注意的是，大多数浸润性小叶癌都是Luminal A型，内分泌治疗的效果大多比较理想，也许内分泌治疗本身已经把局部复发率降低到一定程度了。所以，对于浸润性小叶癌，无需额外增加切缘宽度，按照常规保乳切缘来施行外科手术即可。

对于小叶原位癌来说，几个大型研究显示切缘残留小叶原位癌不会增加局部复发的风险[21-22]，这和导管原位癌不同。一项回顾性研究显示，在规范采用内分泌治疗后，对切缘阴性和切缘有小叶原位癌的患者来说，10年的同侧复发率无统计学差异[23]。因此，对于小叶原位癌，不必一定追求广泛的切除范围，可以更加注重保乳根治术后的外形重建，在完全切除病灶的前提下，尽量保存正常乳腺组织，以达到较好的乳房外形。

多形性小叶原位癌是一种组织学上更接近高级别导管原位癌的恶性肿瘤。目前对于多形性小叶原位癌的研究较少。Downs-Kelly等[24]的一项研究显示，切缘有多形性小叶原位癌残留会增加局部复发风险，但该研究为回顾性研究，样本量也较小，后续需更大样本的前瞻性研究进一步证实。

3.2 不同分子分型乳腺癌切缘宽度的差异 针对乳腺癌不同的分子分型，目前没有证据表明哪一个或哪一些分子分型需要更宽的切缘宽度。

关于不同分子分型乳腺癌的患者在接受保乳根治术后的同侧复发率，不同研究有不同的结果。Arvold等[25]分析了1 434例接受了乳腺癌保乳根治术的患者，发现三阴性乳腺癌和HER-2阳性型乳腺癌患者的同侧复发率较其他亚型高。但这项研究中的HER-2阳性型乳腺癌患者均未使用曲妥珠单抗，这可能导致了这些患者治疗上的不充分而最终得到了一个较高的同侧乳腺癌复发率。Voduc等[26]分析了近3 000例患者，中位随访时间12年，他们发现HER-2过表达型和基底细胞样型乳腺癌患者的乳腺癌同侧复发率较高。但有趣的是，他们发现非基底细胞样的三阴性乳腺癌患者的同侧乳腺癌复发率并没有明显增高。曲妥珠单抗等抗HER-2治疗的药物使HER-2过表达型的乳腺癌患者的局部复发率降低了40%，这给乳腺癌亚型和局部复发率相关提供了理论依据[11]。但更多的研究显示，不同分子分型的乳腺癌患者在接受了保乳根治术后，同侧复发率无差异。Mazouni等[27]的研究分析了1 194例保乳根治术患者，发现各种亚型之间的同侧复发率并没有统计学差异。但是同时，他们也特别提到，由于对于HER-2阳性型和三阴性乳腺癌的患者，外科医生在手术方式的建议上会更加倾向于全乳切除术（虽然目前并没有证据表明侵袭能力较强的乳腺癌亚型患者保乳根治术后同侧复发率更高，但是外科医生在主观感受上会觉得保乳根治术相对不安全一些），这可能导致了研究结果上的偏倚。Haffty等[28]和Freedman等[29]的研究都发现，接受了保乳根治术的三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的同侧复发率无统计学差异。Gangi等[30]收集了2000年至2012年间的1 851例患者的数据，同样显示三阴性乳腺癌患者的同侧复发率和其他亚型无差异，此研究中的HER-2阳性型患者已广泛使用曲妥珠单抗。Pilewskie等[31]的一项研究纳入了535例接收了保乳根治术的三阴性乳腺癌患者，随访时间是60个月，他们发现切缘宽度≤2 mm组和＞2 mm组的同侧乳腺癌复发风险分别为7.3%和5.1%，两者并无统计学差异。反而在接受全乳切除术的患者中，更具侵袭性的亚型的患者局部复发率更高。也有回顾性研究分析了全乳切除术和保乳根治术的三阴性乳腺癌患者的局部复发率，发现两种手术方式的局部复发率无统计学差异[11，32-34]。

虽然很多外科医生直觉上认为，对于更具侵袭性的乳腺癌亚型，更宽的切缘或许会降低局部复发风险，但是从外科角度来说，更具侵袭性的乳腺癌亚型的病灶并不会更难被切除。因此，侵袭性更高的乳腺癌亚型，不需要更宽的切缘来降低同侧乳腺癌复发风险，这也与前文所述的众多研究结果相符。

3.3 不同年龄乳腺癌患者切缘宽度的差异 对于不同年龄的患者实施保乳根治术是否需要不同的切缘宽度这一问题，目前尚无定论。当前认为年轻的患者乳腺癌的恶性程度相对更高，但对于年轻患者无需更宽的切缘。

目前临床普遍认为，年轻女性乳腺癌患者的肿瘤侵袭性更高、预后更差。既往荟萃研究发现，淋巴结阴性亚组中，＜40岁乳腺癌患者的复发率为5.9%/年，40～49岁为2.7%/年，≥50岁组为1%～1.9%/年；淋巴结阳性亚组中，＜40 岁组 8.3%/年，40～49 岁为 6.5%/年，≥50 岁组为4.8%～6.5%/年[13]。年龄＜40岁女性的乳腺癌病死率、远处转移和同侧乳腺癌复发的风险亦增高[35-36]。

年轻女性的乳腺癌同侧复发率较高可能是因为年轻女性的不良生物学和病理特征的发生频率更高。与老年女性相比，年轻女性的肿瘤多具有更高侵袭性，例如较高的组织学分级、淋巴管浸润、激素受体阴性乳腺癌、与BRCA1和BRCA2突变相关的乳腺癌以及与不良基因表达谱相关的乳腺癌[37-38]。在一项研究中，与老年患者相比，年轻的Luminal B型，HER-2阳性型和三阴性乳腺癌患者的乳腺癌同侧复发风险增加，但在Luminal A型这组中未见年龄的统计学影响[38]。

目前的荟萃分析中没有证据表明，一旦达到阴性切缘，年轻患者可以在更广的阴性切缘宽度上获益。一项纳入了18项研究的荟萃分析显示，当阴性边缘宽度定义为1、2或5 mm时，不同年龄的患者乳腺癌同侧复发率无统计学差异[5]。这与另一研究结果相符，即接受了全乳切除术的年轻女性（理论上获得了最大阴性切缘宽度），术后局部复发风险仍较老年女性增高[36]。此外有数据表明，对于年轻女性患者，无论采用保乳根治术或乳腺切除术治疗，其复发和病死风险均无统计学差异[39]。因此，目前观点认为，没有证据支持年轻患者可以通过更宽的阴性切缘而获益。

4 小结

随着乳腺癌术后全身治疗的广泛应用及患者对术后生活质量的需求，目前临床上对保乳根治术的适应证有放宽的趋势。许多有相对禁忌证的乳腺癌患者在评估后接受了保乳根治术，也获得了令人满意的效果。但作为乳腺外科医生，对于乳腺癌患者是否可施行保乳根治术需完善评估，对于手术切除范围需要精准把控。目前研究认为，导管原位癌需要至少2 mm的切缘宽度，小叶原位癌可以有阳性的切缘，其他类型乳腺癌切缘无癌细胞即可。对于不同的年龄、不同的分子分型、不同的肿块大小、不同的分期来说，目前尚无明确证据表明更宽的切缘宽度能降低患者的同侧乳腺癌复发率。所以，对于外科医生来说，保乳根治术精准范围的定义为达到阴性切缘的前提下，尽量保存正常乳腺组织，也就是“最小容积切除”。但是，这个最佳切除边界始终需要外科医生去探寻，切除边界未达到阴性切缘带来的也许是患者较高的局部复发风险，而超过阴性切缘带来的也许是不必要的乳房外形缺失。