中心性浆液性脉络膜视网膜病变治疗研究进展

林晓珊 综述 秦波 审校

暨南大学第二临床医学院，广东 广州 510632

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)是临床常见的视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)功能障碍引起视网膜神经上皮层局限性浆液性脱离的脉络膜视网膜病变,其发病机制目前尚未明确，有研究认为病变与PRE细胞屏障功能受损及脉络膜血管通透性增加及血管调节能力下降有关[1-2]，按照病程可分为急性型、恢复型、迁延型和复发型，临床上将迁延型和复发型统称为慢性CSC[3]。急性CSC 病程通常具有自限性，常在3～4个月内自行消退且没有明显的视力损害；慢性CSC病程≥6 个月，伴RPE 功能障碍及SRF，出现视力下降、中央暗点、视物变形等视功能障碍，可继发脉络膜新生血管，遗留永久性的视力损害。对于持续黄斑区视网膜下积液(subretinal fluid，SRF)、视力下降、病程迁延、复发的患者应考虑积极干预[3-4]，另外，早期治疗的适应证还包括未经治疗的CSC 合并对侧眼视力差的病例以及由于职业要求或其他原因需要快速康复的病例[5-6]。然而，目前对于CSC 的治疗仍然未达到共识，目前治疗方式主要包括激光、光动力疗法、玻璃体腔注射抗新生血管药物，许多口服药物也正在研究中。本文就CSC 的临床治疗研究进展做一综述。

1 观察并消除危险因素

绝大多数CSC存在自限性，在SRF自发消退的情况下，提倡3 个月内观察随访，而不进行任何主动干预。在每次随访中进行光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检 查 以 比 较SRF 的 情况。SRF逐渐吸收表明渗漏自发闭合，这种情况可以继续观察。然而，在观察期间，纠正危险因素成为对CSC初始保守治疗的重要部分。研究发现，常见的相关危险因素包括皮质类固醇激素、A 型人格、高血压，除外，还包括幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,HP)感染及精神类药物使用等因素[7]。

皮质类固醇的使用是最常见的可改变的危险因素，任何形式的皮质类固醇摄入，无论是全身(口服或静脉注射)还是局部(例如护肤霜、鼻腔喷雾剂、关节腔内注射)都应在咨询专科医生后停止使用或逐渐减少用量[6]；由于A型人格与CSC发病率有较高相关性，应建议患者参与任何可降低总体压力水平的活动甚至抗焦虑治疗；另外，其他可改变危险因素都应予以纠正或治疗[6]。

2 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)

PDT 是一种治疗CSC 较有效的方法。亲脂光敏剂易附于低密度脂蛋白受体(LDLR)上而在组织中形成差异性积聚是PDT 的作用基础。血管内皮细胞高表达LDLR，光敏剂易附于其上，从而对新生血管造成一系列光化学毒性效应，生成自由基等活性氧成分，与相应靶组织结合，实现选择性损伤[8]。PDT 过程中受损的内皮细胞可产生释放促凝因子和血管活性因子等因子，促使血管收缩和新生血管闭合，而对病灶周围组织不造成损害，能重塑脉络膜血管而使脉络膜的灌注及渗透性减少，促进SRF 的吸收，其有效率可达60%～100%[9]。PDT 的光敏物质多为维替泊芬(Verteporfin，商品名：Visudyne/维速达尔)，PDT 通过维替泊芬用量和激光能量分类，临床中普遍应用改良的半能量PDT 和半剂量PDT[10]。2018 年一项回顾性研究包含了43 例(48 眼)慢性CSC 的患者，且均存在SPF，平均年龄为(50±9.8)岁。按标准PDT治疗方案进行治疗，随访时间12 个月，结果显示治疗后BCVA 明显提高，SPF在治疗后的3个月、6个月、12个月逐渐吸收，视网膜中央厚度(CRT)、外核层(ONL)厚度、椭圆体带均无明显改变[11]。也有研究发现，标准PDT治疗方案可带来一些不良影响，包括脉络膜毛细血管层低灌注、脉络膜梗死、继发性CNV等[12]，因此临床上一直在探讨PDT 的治疗参数以达到治疗效果同时提高安全性。在有足够随访时间的大型回顾性研究中，降低维替泊芬的剂量或者能量这两种策略均被证明是安全有效的[13]。一项多中心回顾性研究分析了60例患者，其中29 例患者(34 只眼)接受了半能量PDT 治疗，31例患者(33 只眼)接受了标准PDT 治疗，结果两种治疗方案治疗后无复发，均提高最佳矫正视力，但相比之下，半能量PDT 治疗能减少对脉络膜毛细血管灌注和视网膜厚度的有害影响[14]。多项研究均发现半能量PDT 比全能量PDT 副作用少、效果好[15-16]。ZHAO等[17]研究表明30%为治疗慢性CSC的最低有效剂量，低于此剂量的PDT 会明显降低治疗有效性，且半剂量PDT 疗优于30%剂量PDT 治疗。2015 年一项回顾性研究结果显示对比全剂量PDT，半剂量PDT 较全剂量PDT 安全性更好，但仍存在RPE 的萎缩、导致CNV 等并发症[18]。

3 激光治疗

3.1 激光光凝术(laser photocoagulation，LP) LP一般选用氩激光，氩激光由蓝光和绿光组成，易被RPE 吸收，视网膜对氩激光的吸收具有选择性，表现为黄斑部叶黄素吸收较少，因此减少对黄斑部的不良影响[19]。LP可以一定程度提高BCVA、促进SRF吸收，但可引起视网膜疤痕及中心暗点，也可引起对比敏感度下降、黄斑损伤及脉络膜新生血管等副作用，因此LP不适用于中心凹下或中心凹旁的渗漏，不作为CSC的首选治疗选择[20]。

3.2 阈下微脉冲激光(subthreshold micropulse laser，SML) SML 使用一系列重复的、低能量脉冲来输送治疗所需的能量,在RPE细胞内黑素体周围产生光热效应，导致RPE细胞膜溶解而损伤，但避免对感光细胞造成任何损伤，防止瘢痕形成。与LP相比，SML可以产生与LP 相同的生物学效应且副作用较少[21-22]。577 nm SML 的优点是叶黄素吸收最少，因此对中央凹附近的治疗相对安全[23]；SML 能降低CMT，促进SRF 完全吸收，提高视力，并且副作用少[24-26]。ZHOU等[10]研究发现，对于急性CSC，阈值功率为50%的SML可能比阈值功率为25%的SML更有效。与SML治疗相比，半剂量PDT 治疗后SRF 治愈率更高，且尽管两种治疗在视力相关生活质量改善方面相似，但与PDT相比，因SML的疗效有限，这是由于SML在减少脉络膜厚度方面的作用有限[27]。根据PACORES 组织的研究，SML 更便宜，在没有PDT 的情况下，SML 可作为是一种有效的选择[28]。

3.3 经瞳孔温热疗法(transpupillary thermal therapy，TTT) TTT 是一种运用810 nm 红外激光将长脉冲的热能通过瞳孔输送到脉络膜和RPE 的治疗方法，其特点是：低强度的放射，大光斑、暴露时间较长。多项研究结果提示TTT 对慢性CSC 治疗有效，SRF 的治愈率达到78.6%～96%，52.7%～92%的患者BCVA 明显提高[29]。一项非随机前瞻性研究中，20 例慢性CSC 患者接受半能量PDT 治疗，另外22 例接受TTT治疗，在6个月的随访中两组患者的CMT均显著降低，BCVA 改善程度相近，然而，TTT 组的患者SRF吸收时间更长[30]。因此，TTT在慢性CSC治疗中可能是一种有效且经济的替代方案，但需要更大规模的随机对照试验来解决有关TTT参数、长期疗效和安全性的问题。

4 抗血管内皮生长因子药(Anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF)

在CSC 中，玻璃体注射抗VEGF 药物在减少脉络膜血管的高渗透性和充血上可能具有潜在的治疗作用[31]。最近的一项Meta 分析研究了抗VEGF 药物治疗的作用，与对照组相比，随访1、6 和12 个月时CMT显著降低，但BCVA没有改善[32]。研究发现4%～8%的慢性CSC患者出现CNV并发症，抗VEGF药物在治疗慢性CSC 继发性CNV 中发挥重要作用[31]。抗VEGF药物在CSC病例中的确切作用仍然不明确，在临床应用这种治疗方法之前，还需要更大规模的长期随机对照研究[33]。

5 口服药物治疗

CSC的治疗包括大量新药，全身用药可能在CSC的双眼患病或慢性病例中更有益，因为治疗的目标是整个视网膜而不是特定区域。但是，有必要进行长期随机对照试验，以确定以下药物的安全性和有效性。

5.1 盐皮质激素受体拮抗剂 研究发现盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)存在于视网膜和脉络膜中，MR 通路激活引起脉络膜血管舒张和渗漏被认为是CSC发生的病理机制之一，这是由于脉络膜血管系统中钾通道上调及激活，平滑肌细胞松弛，从而血管舒张[34-35]，此结论也与原发性醛固酮增多症患者眼科检查结果相符[36]。因此，用MR 拮抗剂治疗CSC 可能有潜在的作用，但临床结果存在争议。GHADIALI 等[37]用螺内酯或依普利酮治疗慢性CSC的23 眼，治疗12 个月后BCVA 有所改善，但CMT 和SRF 没有明显降低。SCHWARTZ 等[38]最近的一项前瞻性随机研究结果为依普利酮治疗组并不比安慰剂优越。相反，RAHIMY等[31]进行的另一项前瞻性随机研究显示，与安慰剂组相比，依普利酮治疗组的BCVA显著改善，CMT 显著降低。综上所述，MR 拮抗剂在CSC 治疗中的作用的临床研究报道了不同的结果。VAN DIJK 等[39]最近的一项基因研究可能部分解释了这些差异：不同MR 单倍型的携带者对MR 拮抗剂的反应可能不同，因此需要进一步的临床研究根据患者的MR 单倍型分为不同的亚组，以显示不同的疗效结果并制定的治疗方法。

5.2 抗雄激素药物 研究发现睾酮水平的升高可能参与了CSC 的发病机制，因此抗雄激素药物，如非那雄胺，可能具有潜在的治疗作用，这种药物可以防止睾酮转变为双氢睾酮，而双氢睾酮与雄激素受体的结合具有更强的亲和力[40]。FOROOGHIAN 等[41]研究5 例SRF 持续至少3 个月或在过去3 个月复发的男性患者，每天服用5 mg非那雄胺治疗3个月，并进行3个月的随访，结果显示患者BCVA 保持稳定，SRF 和CMT 在停药前呈下降趋势，停药后呈上升趋势，但在停药6个月时，SPR、CMT低于服药前，在研究结束时，只有一例患者的SRF完全恢复。CONWAY等[40]关于3例接受外源性睾酮治疗的慢性CSR 绝经妇女病例报道，平均年龄54.7 岁(53～56 岁)，平均外源性雄激素使用时间61个月(36～87个月)，平均随访19.7个月，结果均有SRF 吸收及视力提高。有研究人员提出了一个治疗建议：非那雄胺作为一线治疗慢性CSC 形式为3个月，如果成功随访患者，治疗复发患者以非那雄胺或PDT，相反如果失败了他们建议立即切换到PDT或其他替代治疗[42]。

5.3 甲氨喋呤(Methotrexate，MTX) MTX 是一种具有免疫抑制作用的抗代谢药物，用于治疗各种炎症性疾病。除此之外，它还是一种抗血管生成药物，因此它可能具有潜在的治疗作用[43-44]。KURUP等[45]对9 例SRF 平均持续时间为2 年的CSC 患者进行了治疗，每周服用7.5 mg 的MTX，持续12 周，在83%的患者中，他们取得了显著的BCVA 改善和CMT 降低，没有任何毒性作用。为了更好地理解这种治疗方式在慢性CSC治疗方法中的作用，还需要进一步的研究。

5.4 利福平 利福平是一种用于治疗结核病和麻风病的抗生素，但最近有报道称其具有抗血管生成、抗氧化作用和抗糖皮质激素作用。迄今为止，文献中唯一的前瞻性研究治疗：CSC患者14眼，每天两次使用300 mg利福平，持续3个月，进行6个月的随访，结果提示BCVA、CMT及SRF均有不同程度改善[46]。但需要更大规模、更长期的研究来证明利福平在CSC治疗中的有效性和安全性。

5.5 褪黑素 褪黑激素不仅参与调节昼夜节律而且在眼病中具有保护作用，还可降低VEGF水平、清除自由基、抑制糖皮质激素的作用[47]，GRAMAJO等[48]用褪黑素治疗慢性CSC 患者13 例，安慰剂治疗5 例。除一人外，所有患者均已对其他治疗方式无反应。在安慰剂组，BCVA和CMT保持稳定。而褪黑素治疗组在随访1个月时BCVA明显改善，CMT明显降低；特别地，3例患者SRF完全吸收，随访1年，仅有1例CSC复发，未见不良反应。褪黑素似乎是治疗慢性可控性视网膜病变的一种经济实惠的替代疗法，但在目前的实践中使用褪黑素之前，还需要进行更深入、更大规模的前瞻性研究。

6 结论

尽管大部分CSC患者存在自限性病程，但对于持续SRF、视力下降、病程迁延、复发的患者应考虑积极干预。CSC 的多因素病因学促进多种治疗方式出现,包括消除危险因素、PDT、SML、TTT、玻璃体腔注射抗VEGF药物、口服药物治疗等。在CSC的临床实践中，最广泛使用的治疗方法是半剂量PDT 和半能量PDT和SML；TTT在慢性CSC治疗中可能是一种有效且经济的替代方案，但需要更大规模的随机对照试验来解决有关TTT 参数、长期疗效和安全性的问题；对于玻璃体腔注射抗VEGF药物，费用是昂贵的，可用于慢性CSC继发性CNV的治疗；最后，口服药物治疗，如MR拮抗剂、抗雄激素药物、MTX、利福平和褪黑激素等，由于缺乏大的前瞻性和对照研究，目前并未成为CSC的治疗选择，需要进一步深入研究。