华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤临床分析

朱秋萍 ，林婷 ，郑智茵 ，葛杭萍

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州310053；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006）

华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）是临床罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，可见小B淋巴细胞、淋巴浆细胞和浆细胞浸润骨髓和其他器官，多见于老年男性，发病年龄63-73岁，男女比例2:1[1]。90%～95%的LPL为WM，即浆细胞样淋巴细胞侵犯骨髓并伴有血清单克隆IgM[2]。临床表现多样，以“贫血相关症状、高黏滞血症、肝脾淋巴结肿大”较为常见。近年来，国外虽有相关研究，但国内鲜有报道。为进一步提高对WM/LPL的认识，现对本院收治的25例WM/LPL患者的临床特征、治疗及预后进行探讨。

1 临床资料

选择2011年9月-2019年12月本院收治的25例WM/LPL患者。诊断参照 《淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016 年版）》[3]的评价标准：（1）血清中检测到单克隆的IgM（不计数量）。（2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不计数量）。（3）免疫表型：CD19（+）、CD20（+）、sIgM（+）、CD22（+）、CD25（+）、CD27（+）、FMC7（+）、 CD5（+/-）、CD10（-）、CD23（-）、CD103（-）。 10%～20%的患者可部分表达CD5、CD10或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。（4）除外其他已知类型的淋巴瘤。本组25例中，男19例，女6例，中位年龄62岁。首发表现：11例有贫血症状，8例可见症状性高黏滞血症，6例表现为B（无法解释的体温＞38℃并持续3天以上；过去1个月反复盗汗；6个月内体质量减轻10%以上），3例有出血倾向，5例无明显不适；查体见肝肿大2例，脾肿大8例，淋巴结肿大14例。本组髓外累及12例。本组2例在外院治疗，23例于本院治疗。8例化疗前行血浆置换。15例接受新药方案化疗（含利妥昔单抗或硼替佐米或伊布替尼），其中5例接受RCHOP化疗方案（利妥昔单抗+环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松），2例接受RCOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松），1例接受RFC方案（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺），1例接受IR方案（利妥昔单抗+伊布替尼），1例接受单药利妥昔单抗治疗，2例口服伊布替尼单药治疗，3例接受BCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）。8例接受传统方案化疗（氟达拉滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、地塞米松等），其中2例接受苯丁酸氮芥+地塞米松方案，1例接受CHOP化疗方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），2例接受苯丁酸氮芥单药化疗，1例接受地塞米松单药化疗，2例接受FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）。门诊或电话随访至2020年1月31日。

2 结果

2.1 检查结果

2.1.1 实验室检查 25例中白细胞（1.1～12.6）×109/L，血红蛋白 40～183g/L，贫血 20 例；血小板（3～511）×109/L，血小板减少 10 例；22 例（88%）分泌单克隆IgM，IgM水平3.55～144g/L，其中8例出现症状性高黏滞血症（6例IgM≥40mg/L，其余2例IgM＜40mg/L），1例分泌单克隆IgAλ型，2例分泌单克隆IgGκ型。β2-微球蛋白水平0.39～9.62mg/L，16例β2微球蛋白≥3.0mg/L；白蛋白水平19.2～38.6g/L，11 例白蛋白＜30.0g/L。

2.1.2 骨髓、免疫学、基因及细胞遗传学检查 （1）骨髓中均可见浆细胞样淋巴细胞、淋巴细胞或异型淋巴细胞增生。（2）20例行流式细胞学检查，其中17 例（85%）表达 CD19（+）、CD20（+）、CD5（-）、CD10（-）、CD23（-），11 例（55%）表达 CD22，3 例（15%）表达 CD23，7例（35%）表达 CD38，5 例（25%）表达CD138。（3）18例行MYD88 L265P基因检测，其中13例（72.2%）阳性；1例行CXCR4基因检测，结果为阴性。（4）21例行染色体检查，20例为正常核型，1例为复杂核型二倍体。

2.2 治疗结果 新药方案化疗15例中完全缓解（CR）2 例，部分缓解（PR）10 例，微小反应（MR）1 例，疾病稳定（SD）2 例，总有效率（ORR）86.7%；传统方案化疗8例中无CR，非常好的部分缓解（VGPR）1例，PR 2例，SD 5例，ORR 37.5%。截止随访结束，22例存活，3例死亡（2例死于疾病进展，1例死于肺部感染）。23例中位无进展生存（PFS）27个月。外院治疗的2例未随访。

3 讨论

WM/LPL是一种罕见的惰性淋巴瘤。本组发病中位年龄62岁，男女比例3.16:1，88%患者分泌单克隆IgM，与文献报道[1]基本一致。WM/LPL临床表现多样，本组有淋巴结肿大14例，发生率较国外报道[3]高，与国内研究[4]类似。免疫表型方面，本组17例表达CD19和 CD20，仅 3例表达 CD23，均不表达CD5和CD10，表明WM/LPL细胞为异常克隆的成熟B淋巴细胞。MYD88 L265P突变是WM/LPL较特异的分子生物学标志。本研究中MYD88 L265P基因突变率为72.2%，较文献报道[5]低，但该基因突变也可在少数边缘区淋巴瘤等患者中检测到[6]，故不能作为特异性诊断的指标。CXCR4作为另一个分子生物学标志，在WM/LPL中突变率达30%～40%，而在其他惰性B细胞淋巴瘤中鲜有报道，因此可结合CXCR4基因突变对WM/LPL行诊断与鉴别诊断[7]。

目前相关指南[8]建议无症状患者无需治疗，即使高IgM水平也可继续观察。症状性高黏滞血症不影响整体生存[9]，但高IgM水平导致的高黏滞血症可造成器官损伤，如导致周围神经病变、视网膜病变、心肌淀粉样变等，故适时控制IgM水平可降低因器官损伤而致残的风险。Treon[10]建议无论症状体征如何，高血清IgM水平都应给予经验性治疗。但目前缺乏统一的治疗标准。Gustine等[9]对825例新诊断的WM患者进行回顾性分析，发现血清IgM＞60g/L的患者出现症状性高黏滞血症的中位时间为3个月，而血清IgM水平＜60g/L的患者约3年，该研究建议以血清IgM水平达到60g/L作为无症状WM患者开始治疗的标准。Bustoros等[11]对439例无症状WM进行观察发现，IgM≥45g/L的患者2年后进展为有症状且需治疗的概率为63.6%，而IgM＜45g/L的患者则为25.7%，两组2年内的进展率分别为45.5%和15.1%。本组8例症状性高黏滞血症与高IgM有相关性，表现为头晕、记忆力减退和四肢活动不便，其中IgM≥40g/L组的症状性高黏滞血症发生率较高，故作者认为无论有无症状，高IgM患者应给予经验性治疗。

WM/LPL治疗尚缺乏标准方案。传统方案中的烷化剂苯丁酸氮芥治疗WM的ORR为38.6%，因其对造血干细胞的毒性作用大及长期使用有并发骨髓增生异常综合征和急性白血病的风险而较少应用于临床[12]。氟达拉滨作为核苷酸类似物，单药治疗WM的ORR为47.8%，而利妥昔单抗联合氟达拉滨方案（RF）的ORR高达95.3%[13]。氟达拉滨联合环磷酰胺方案（FC）的ORR为 55%[14]，而利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（RFC）的ORR达85.4%[15]。但长期使用氟达拉滨同样存在骨髓抑制及继发第二肿瘤的风险。CHOP方案作为另一种传统化疗方案治疗WM/LPL的ORR为60%～67%，而RCHOP方案的ORR达91%～94%[16]。因此，基于疗效及毒副作用的综合考虑，目前推荐首选利妥昔单抗联合化疗药物的治疗方案。此外，研究发现，BRD（利硼替佐米+妥昔单抗+地塞米松）的ORR达85%[17]，但需警惕治疗相关周围神经病变的发生。伊布替尼作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已逐渐应用于WM/LPL的治疗中。Treon等[18]发现，伊布替尼疗效及安全性良好，总体反应率可达90%以上。本文使用新药方案化疗的总有效率达86.7%，传统方案的总有效率为37.5%，提示了含新药的化疗方案能提高疗效。

WM/LPL具有惰性淋巴瘤的临床特点，随着对WM/LPL发病机制的研究、检测手段的增加，为更准确诊断该病提供了可能。同时，新药的开发使用将会为WM/LPL患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。