遗传性脑小血管病的研究进展

席尚媛 刘 波

包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014000

1 CADASIL

伴皮层下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是最常见的单基因脑小血管病，平均发病年龄41岁，平均死亡年龄约65岁，但根据表型不同，寿命从30～80岁[2-3]。主要临床表现包括复发性缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作和认知障碍。2/3的缺血事件为典型的腔隙综合征，表现为纯运动性卒中、纯感觉性卒中、共济失调性偏瘫和感觉运动性卒中[4]。其中28%～44%的患者被诊断为认知障碍，主要包括执行功能、注意力、记忆力、语言和视觉空间功能下降；此外，与一般人群相比，CADASIL患者的视觉先兆偏头痛发生率更高(高达40%)，通常在30岁左右出现；CADASIL的精神症状表现包括显著的抑郁、焦虑和冷漠。60岁以上60%的患者是痴呆。尽管大多数病变位于皮质下白质，CADASIL患者也能出现癫痫发作。部分患者还可出现血管性帕金森综合征。

CADASIL定位于染色体19p13.1上的NOTCH3基因，且已经报道了150多个突变，几乎所有的突变为非同义突变[5]。NOTCH3基因仅在动脉平滑肌细胞中表达，只有脑动脉病变才会引起症状[6]，导致CADASIL的机制尚不清楚。NOTCH3基因编码细胞外成分中具有6个半胱氨酸残基的跨膜受体。突变发生在表皮生长因子样(EGF-like)重复序列中，并在细胞外引起单数半胱氨酸重复[7]。单数半胱氨酸重复导致受体信号通路受损，但哪种细胞内途径受到影响尚不清楚。

肉眼观察显示脑白质弥漫性髓鞘丢失，U型纤维减少。镜下观察显示脑和软脑膜穿透性小动脉病变，表现为平滑肌细胞变性和非淀粉样颗粒状嗜锇酸物质(GOM)在中膜及外膜内沉积，导致血管壁增厚，管腔狭窄[8-10]。在肾脏、脾脏、肝脏、肌肉，还有皮肤也发现这些血管变化，目前皮肤活组织检查被作为诊断工具[11]。

CADASIL主要表现为皮质下白质、脑室周围、基底节区及偶有脑干 MRI T2高信号。病变的频率和严重程度随着年龄的增长而显著增加[12]，特别是在颞叶、外囊和胼胝体的高信号表现可将CADASIL与散发性小血管疾病区分开来[13-14]。2/3在T2加权图像上表现为高信号的患者在T1加权或FLAIR MRI上也出现腔隙性梗死。腔隙性梗死主要见于脑白质、基底节和脑干。

2 Fabry病

Fabry病(Anderson-Fabry disease)是一种α半乳糖苷酶A (-GAL)功能缺陷的X连锁遗传性疾病。

儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性。神经系统最常累及，表现为中枢神经系统损害(缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、耳鸣、听觉受损、眩晕、认知障碍、精神疾病，尤其抑郁症)，外周神经系统损害(周围神经病变，特别是小纤维)，植物神经功能紊乱，神经性疼痛，温度感觉受损，少汗，肠运动障碍，外周血管舒缩功能失调[15]，AFD患者显示3个临床阶段，第一阶段(儿童期和青春期)的特征是肌痛、关节痛、感觉异常、发热、皮肤血管角膜瘤和角膜混浊；第二阶段的特征主要是肾脏受累(早期出现轻度蛋白尿)；第三阶段特征主要是心脑血管系统受累及严重的肾损伤。

α半乳糖苷酶A活性不足导致糖鞘脂质[主要是球形三酰神经酰胺(Gb3)]在组织中积累，尤其是血管内皮细胞和平滑肌细胞，导致血管功能障碍，组织缺血和血管闭塞，可影响许多个器官。

80%的患者可出现不同程度的脑室周围、皮质下白质(WM)受累，表现为T2加权和FLAIR序列上高信号。Fabry患者中，椎基底动脉扩张发生率较高，包括椎动脉和基底动脉的伸长、弯曲、弥漫性扩张和(或)局灶性动脉瘤扩张，可通过使用飞行时间(TOF)MRI血管造影常规检测。部分患者在MRI上出现脉冲征象，表现为外侧丘脑枕的选择性信号改变，在未增强的T1加权上呈现对称或不对称高信号[16]。

近年来，半乳糖苷酶A酶替代疗法(ERT)得到广泛应用。ERT对疼痛、心脏和肾脏疾病有显著的疗效，尤其是在早期开始治疗时[17]。

3 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病

伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CARASIL)是一种罕见的家族性疾病。患者通常伴有早发性痴呆、步态障碍、腰痛和脱发等临床症状。腰痛和脱发表现在20岁早期[18]，痴呆平均发病年龄35.1 岁，步态障碍平均发病年龄30.7 岁。23.1%表现为急性缺血性脑卒中，其他症状和体征包括情绪变化(淡漠和烦躁)、假性延髓性麻痹、反射亢进、巴宾斯基征、水平眼震和尿失禁。

最近发现引起CARASIL的基因是10q染色体上的HTRA1，其中包含HtrA丝氨酸蛋白酶1，它抑制TGF-β家族成员的信号传导。TGF-β是一种具有促进细胞分化和纤维增殖，对组织损伤及血管完整性起重要作用的细胞因子。HTRA1活性丧失导致TGF-β信号传导增加。由增加TGF-β信号传导诱导的纤维连接蛋白和多功能蛋白的额外结构域A在脑小动脉的肥厚性内膜中积聚。此外，透明质酸是由 TGF-β1信号传导诱导的细胞外基质蛋白，也在小脑动脉壁中积累。在小脑动脉的内皮细胞中，由TGF-β1信号传导诱导的磷酸化Smad2的表达增加。

组织病理学显示，CARASIL的特征表现为动脉平滑肌细胞的丢失和动脉外膜细胞基质的变薄，导致脑动脉的离心扩张和塌陷，影响血流[19]。

脑MRI T2加权图显示前颞叶、小脑、脑干及外囊白质呈对称分布的白质高强度分布。从脑桥到小脑中部的小脑蒂呈高信号的弧形是晚期CARASIL的特征[20]。丘脑、基底神经节和深部白质可见腔隙性梗死。在进展阶段，观察到大脑皮质、丘脑和小脑中的弥漫性脑萎缩以及脑叶和非叶状微出血。计算机断层扫描脑血管造影和磁共振脑血管造影(MRA)均正常。颈椎和腰椎MRI显示椎间盘和椎骨的退化[21]。

4 视网膜血管病变伴脑白质营养不良

2007年，脑视网膜血管病变(CRV)、遗传性内皮病变伴视网膜病变、肾病和中风(HERNS)和遗传性血管性视网膜病变(HRV)三种综合征被归为视网膜血管病变伴脑白质营养不良(RVCL)。RVCL是一种以中枢神经系统和视网膜受累为主的遗传性疾病[22]。

40～50岁出现视野缺损，神经系统表现为短暂性脑缺血发作和脑卒中、认知功能障碍、头痛、人格障碍、抑郁和焦虑。在一些病例中，全身血管受累表现为雷诺现象和轻度肝脏(小结节肝硬化)和肾脏(肾小球)功能障碍。视网膜荧光血管造影显示毛细血管闭塞、微动脉瘤和毛细血管扩张。

RVCL患者均显示在3p21上编码截断3’端核酸外切酶-1 (TREX1)的基因发生移码突变。TREX1是在哺乳动物细胞中广泛表达的DNA 特异性3'-5'核酸外切酶。TREX1属于一组复杂的基因，在正常情况下存在于细胞质中并且在细胞核中以应对氧化DNA损伤。RVCL患者中描述的所有突变都在TREX1的羧基末端，且破坏预测的跨膜结构域，改变其细胞内定位并将TREX1扩散到整个细胞。

组织病理学表现为亚急性脑梗死的特征，具有广泛的核碎片和海绵状改变，往往集中在被小纤维蛋白血栓阻塞的血管中。神经元周围有明显的水肿，伴明显的皮下和皮质下白质星形胶质细胞胶质增生[23]。

在有症状的患者，报告了两种类型的脑MRI异常。一种是侧脑室旁和深部白质中T2加权高强度病灶区域；第二种是大小不等的对比度增强的假性肿瘤，经常被误认为脑肿瘤，额叶主要受影响[24-25]，出现症状之前点状局灶性钙化可见。

5 COL4A1和COL4A2突变

编码Ⅳ型胶原的COL4A1和COL4A2基因突变与常染色体显性遗传性脑血管和婴儿型偏瘫有关。

临床特征包括缺血性脑卒中和颅内出血。年轻患者通常以卒中为首次发病表现。COL4A1突变还可引起不同程度的视网膜小动脉迂曲、白内障、青光眼和眼前段发育不全。根据发病年龄不同，受影响个体可能会出现婴儿偏瘫、癫痫发作、视力丧失、肌肉痉挛、肌张力障碍、偏头痛、智力低下、认知障碍和痴呆、雷诺现象、肾功能不全。

COL4A1和COL4A2位于编码Ⅳ型胶原的染色体13q34基因上，Ⅳ型胶原是全身血管和器官基底膜的组成部分，能强烈抑制内皮细胞增殖和血管生成。其突变大多位于蛋白质的三螺旋胶原蛋白样结构域，并影响高度保守的甘氨酸残基，可导致异常蛋白质的合成并抑制血管基底膜中的异源三聚体分泌，改变结构特性并增加血管壁对环境因素的脆性[26]。

许多突变携带者通常无症状，但MRI-MRA在早期(平均年龄39.4岁)显示脑血管病变，表现包括后脑室周围区域的弥漫性脑白质病变、腔隙性梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大和颈动脉虹吸段多发性颅内动脉瘤[27]。

6 遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型

遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型是21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因点突变引起的常染色体显性遗传性疾病。

HCHWA-D的临床特征是复发性卒中和痴呆。首次卒中通常发生在45～60 岁(平均50.4岁)的患者中，几乎2/3的患者是致死性的，痴呆通常在首次卒中后发病，但也可作为该病的首发症状。

在HCHWA-D中，β淀粉样蛋白(Aβ)在脑血管中蓄积，尤其是脑膜动脉和大脑皮质小动脉。Aβ是APP基因产物的蛋白水解裂解级联反应的结果。Aβ释放到细胞外间隙，在此可形成实质斑块或在脑血管中聚集为血管沉积物，引起淀粉样血管病。

HCHWA-D的影像学研究显示局灶性病变和弥漫性白质损伤，局灶性病变表现为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，出血主要分布在颞叶、顶叶和枕叶，左右半球也同样受累[28]。

7 小结

脑小血管病越来越被人们所关注，对遗传性脑小血管病的研究，特别是分子遗传学方面尤为重要，随着新一代基因分型和测序平台的发展，近年来DNA测序成本下降，将有利于检测引起脑SVD的罕见单基因病。对于有典型的临床表现、影像学证据及病理结果，建议进行单基因遗传分析，从脑小血管病中识别单基因疾病可以提供不同的治疗方案和遗传咨询，提高患者的生活质量。通过动物模型鉴定脑小血管损伤的细胞、分子和生化改变，罕见的单基因疾病可以帮助理解更常见、散发形式的脑 SVD 的发病机制。