原发CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤1例并文献复习

朱夏吟，张烨，应双伟，沈建，张丽

（浙江省台州医院，浙江 台州 317000）

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是表达B细胞抗原的一类血液系统恶性肿瘤，在临床表现及预后方面异质性很大，蒽环类药物联合化疗使1/3的患者拥有超过5年的生存率，抗CD20药物的出现进一步提高了患者长期生存率[1]。WHO根据基因表达谱发现，不同细胞起源、MYC/BCL2/BCL6的表达及CD5的呈现情况均可影响患者预后。本文报道1例老年女性原发CD5（+）弥漫大B细胞淋巴瘤，呈大肿块型，结外病变，CHOP方案疗效不佳，后使用抗CD20单克隆抗体及细胞免疫治疗，难以维持，迅速复发。报道如下。

1 病例介绍

患者 女，54岁，因 “左侧大腿皮下包块6个月”于2017年4月入院。6个月前患者无意中发现左侧大腿皮有一个20mm×20mm肿块，无红肿疼痛、发热盗汗等不适。近2个月肿块逐渐增大至40mm×40mm，入院行肿块切除。查体：两侧颈部、腋下、腹股沟、腹膜后多发淋巴结肿大，左侧大腿皮下可及多个肿块，较大者约50mm×40mm，活动度差，边界清，周围无红肿、无压痛、无波动感，心肺腹无殊。实验室检查：血常规、生化、凝血功能、免疫系列、抗核抗体等未见明显异常，LDH：325U/L（正常值106-211U/L）。B超见两侧腋窝、颈部多枚淋巴结肿大，左侧髂血管旁及腹股沟区多发淋巴结肿大，腹膜后多发淋巴结肿大，最大者约30mm×40mm，肿大淋巴结内均可见血流信号。口咽部、胸部、全腹部增强CT示左侧髂血管旁、腹股沟区、腹膜后多发淋巴结肿大。骨髓形态学及活检：涂片未见异常淋巴细胞浸润，骨髓增生正常。2017年4月27日局麻下行“左腹股沟淋巴结活检术”，病理报告示，淋巴结正常结构消失，异型细胞增生，细胞偏大，弥漫排列。活检淋巴结免疫组化：CD3（-），CD43（+），CD20（+），CD79a（+），Ki-67（80%+），Bcl-2（80%+），Bcl-6（+），CD10（-），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+），Cmyc（60%+）。 病理诊断：non-GCB 亚型，IIIA期IPI评分2分。患者因经济原因未行PETCT进一步明确病灶范围，根据国内弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南[2]，于2017年5月10日-8月29日予一线化疗方案CHOP方案化疗 （因经济原因未加用利妥昔单抗），即环磷酰胺（CTX）1.2mg d1；表柔比星（EPI）100mg d1；长春地辛（VDS）4mg d1；强的松（Pred）100mg d1-5，化疗 6 个疗程，每次化疗间隔约21天，4个疗程的中期评估全身淋巴结B超：全身淋巴结、颈部、腋窝、腹膜后未见肿大淋巴结，左侧腹股沟处淋巴结最大约20mm×6mm，血流信号不明显，口咽、胸部、全腹部增强CT提示淋巴结消退，腹膜后淋巴结最大者缩小至17mm×7mm，达到部分缓解（PR）。6个疗程后评估全身淋巴结B超：颈部、腋窝、腹膜后未见肿大淋巴结，左侧腹股沟淋巴结14mm×5mm，可见血流信号，右侧腹股沟区未见明显肿大淋巴结。患者拒绝行左腹股沟淋巴结活检，于2017年10月16日行姑息性辅助放疗（处方剂量95%PTV 36Gy/18F），B超定期复查左腹股沟淋巴结较前缩小，血流信号不明显。进入临床随访阶段。

2017年11月28日因反复乏力盗汗、揩鼻涕带血丝行PET-CT检查提示：鼻咽部黏膜广泛增厚，FDG明显摄取增高，SUV值约11；双侧咽旁间隙、颈深间隙、颌下、双侧锁骨上窝、气管前腔静脉后和右侧腋窝多发淋巴结，FDG明显摄取增高。考虑淋巴瘤复发。2017年12月1日行鼻咽部活检，活检标本免疫组化：CD3（-），CD20（+），CD79a（+），Ki-67（90%+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD10（-），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+），C-myc（60%+），CD45RO（-）。病理诊断：弥漫大 B细胞淋巴瘤（non-GCB）。考虑疾病初次复发，不符合移植条件，故于2017年12月15日-2018年2月22日予二线化疗方案R-DAEPOCH方案，即利妥昔单抗600mg d0；CTX 1.2g d5；依托泊苷（VP-16）75mg d1-4，EPI 20mg d1-4，VDS 1mg d1-4；Pred 100mg，d1-5，化疗3个疗程，每次化疗间隔约21天。B超复查全身淋巴结提示，颈部多发淋巴结较前增大，最大者约20mm×30mm，血流信号明显，考虑疾病进展（PD）。与患者及家属商量后于2018年3月22日另选二线化疗方案R-Gemox方案，即利妥昔单抗600mg d0，吉西他滨针 1.4g d1+d8；奥沙利铂180mg d1化疗1个疗程。化疗后颌面、颈部多处淋巴结缩小，但化疗间歇期出现左颈部淋巴结进行性增大。考虑化疗效果不佳，患者经多次化疗，体质较差，且无力再支付利妥昔单抗费用，于2018年4月18日、2018年5月17日选用二线化疗方案ICE方案，即异环磷酰胺 （IFO）2.0mg d1-4， 顺铂 （DDP）40mg d1-4，VP-16 100mg d1-4，化疗2个疗程，间隔30天。化疗后颌面部、颈部淋巴结缩小，最大者缩小至20mm×17mm，但未能完全消退，化疗间隙期淋巴结反复进行性增大，最大者约40mm×50mm。

本例复发难治侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，经过蒽环类药物、利妥昔单抗及二线治疗未能缓解，符合细胞免疫疗法（CAR-T）入组指征，建议细胞免疫治疗。查脑脊液生化、常规、残留病灶未见明显异常。头颅MR见两侧放射冠、半卵圆中心散在腔隙灶。PET/CT示：鼻咽右侧壁稍增厚（SUV3.9），左侧扁桃体肿大（SUV10.5），两颈部、锁骨上区、右侧腋窝多发淋巴结（SUV16.4），糖代谢增加，考虑淋巴瘤仍有活性。排除禁忌后于2018年7月10日行外周血淋巴细胞采集术，2018年7月20-22日行FC方案预处理（氟达拉滨针 48mg d1-3；CTX 0.8g d1-3）化疗。3天后行自体CD19-CAR-T细胞回输，后左颌下、左颈部肿块逐渐增大，初始考虑假性进展，但肿块逐渐融合成团，影响咀嚼功能，2018年9月10日再次入院，查体左颌下、左颈部肿块为结节状（约 70mm×80mm），质韧、无压痛、边界模糊，与周围组织固定黏连。辅助检查：血常规、凝血功能、TORCH、EB病毒未见明显异常，LDH 825 U/L，行左侧颈部包块穿刺活检术，免疫组化：Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD10（-），CD20（+），CD3（- ），CD43（-），CD79a（+），Ki-67（80%+），C-myc（20%+），Mum-1（+），CyclinD1（-），CD5（+）。病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，non-GCB亚型。患者疾病复发，免疫治疗终止。

患者多次化疗，反复复发，家属沟通后不愿意放弃，要求行挽救性化疗，于2018年9月19日予EPOCH 方案，即 CTX 1.2g d5，VP-16 75mg d1-4，EPI 20mg d1-4，VDS 1mg d1-4；Pred 100mg d1-5；后于 2018年10月16日予VIM方案，即IFO 2.0g d1-3，MTN 10mg d1-2，VP-16 100mg d1-3。化疗后患者肿瘤均缩小 25%～50%，10天后肿块再次增大，最大至70mm×80mm，影响进食和吞咽。之后患者血三系下降明显，血小板输注效果不佳，家属放弃治疗，予激素减轻负荷并辅助放疗，但疗效不佳，颌面部结节状肿块逐渐增大并融合成团，最大时肿物约100mm×150mm，影响进食，于2019年1月11日自动出院后死亡。

2 讨论

在血液肿瘤中，CD5（＋）B细胞肿瘤主要来源于原发肿瘤或慢性淋巴细胞白血病、套细胞性淋巴瘤的Richter转化，非特异类型DLBCL中CD5表达阳性仅占 5%～10%[2]。 原发 CD5（＋）的 DLBCL 的病例是1995年由Matolcsy等[3]首次报道，其临床表现及预后表达均与Richter转化过程中出现的CD5（＋）相差甚远，提示原发CD5（＋）DLBCL是一个特殊的类型[4]。2008年WHO推荐将 CD5作为DLBCL免疫学分类的指标之一[5]。原发CD5（＋）弥漫大B细胞淋巴瘤临床少见，预后不良。

CD5是T细胞的表面标志物，分子量为67000的跨膜糖蛋白，少量表达于其他亚型淋巴细胞（B细胞）的各个阶段[6]，CD5（＋）B细胞多发生在未成熟的细胞组织中，在正常成人的外周血中亦可表达约 5%～10%[7]。 Yamaguchi等[8]回顾了 120例CD5（＋）的DLBCL患者，流行病学显示这种特殊类型的淋巴瘤多发于老年女性，伴结外病变，侵袭度高，预后差。回顾性研究表明，原发CD5（＋）的DLBCL均属于non－GCB型，免疫学表型特征通常为 CD10 低表达，BCL-2、MUM-1 高表达[9]。目前已知机制为CD5（＋）的免疫应答基因簇多为BCL-2（＋）高表达，BCL-2作为调控凋亡的BCL家族一员，其过表达可导致耐药，同时CD5（＋）可能通过上调凋亡信号[10]帮助肿瘤细胞逃避自身免疫，且同时存在的non－GCB型的免疫表型又可加重上述多种相关因素的交联作用导致患者预后欠佳。相关研究[11]显示，在 337例原发 CD5（＋）的 DLBCL中，有3.26%初发时即累及中枢，约12%的患者在使用抗CD20单抗的情况下仍然出现了中枢复发。NCCN指南[12]中推荐对高度侵袭的淋巴瘤或累及头颈部、脊柱旁、睾丸、骨髓处的淋巴瘤进行中枢预防，推荐使用大剂量甲氨蝶呤。大量临床数据显示，CD5（+）的 DLBCL 侵袭性比 CD5（-）的 DLBCL及套细胞淋巴瘤更强，化疗敏感性更差。有研究统计607例 DLBCL患者的一线方案分组观察，发现利妥昔单抗可使CD5（-）的DLBCL患者5年总体生存率及无病生存率均有所提高，但对CD5（+）的DLBCL总体生存率并未获益[12]。总之，CD5（＋）DLBCL发病机制还未有完全明确，也无公认的治疗标准，故相关病例收集及循证医学统计仍十分必要。

本例B细胞淋巴瘤为CD5（+），大肿块型结外病变，符合原发CD5（＋）流行病学特征。多次淋巴结活检病理诊断为non－GCB型，免疫组化CD10（-）、Bcl-2（80%+）、Mum-1（+），符合原发 CD5（＋）回顾性研究结果的趋势。遗憾的是，本例应用CHOP方案疗效不佳，抗CD20单克隆抗体治疗也难以维持疗效，迅速复发，且对 CHOP、R-EPOCH、R-GemOX、ICE、VIM等传统化疗方案均未见良好效果，加用R方案及CD19-CAR-T治疗后也在短期内复发，疗效难以维持。

指南推荐，侵袭性淋巴瘤的治疗方案首选大剂量化疗及自体干细胞移植，但CD5（+）的DLBCL患者多为老年女性，体质较差，难以广泛应用。而CAR-T作为第三代细胞治疗技术，是肿瘤特异性T细胞治疗，目前已有大量研究证明，CD19靶点的CART可以治愈B淋巴细胞白血病和淋巴瘤，但该靶点CART技术对CD5（+）DLBCL的治愈率尚未官方声明。目前已有研究[13]表明，CD5靶点CART可以用于CD5（+）的T细胞肿瘤，故作者认为，CD5的CAR-T及靶向治疗可能是未来治愈CD5（＋）的弥漫大B细胞淋巴瘤的最大希望。